Kryoneurolýza pro léčbu chronické bolesti u pacientů s osteoartrózou kolena

DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY [0002] Bolest je hlavním příznakem při osteoartritidě kolenního kloubu (OA) a má za následek značné množství let prožitých se zdravotním postižením, emočním stresem a má významné socioekonomické důsledky. Zejména OA kolena má ve srovnání s jinými typy OA vysokou prevalenci a vyskytuje se také u populace mladšího produktivního věku. Léčba OA kolena se typicky zaměřuje na úlevu od bolesti, avšak účinky současných konzervativních léčebných možností zůstávají malé až střední a většina je spojena s vedlejšími účinky. V mnoha případech mohou být pacienti alternativně podrobeni částečné/totální endoprotéze kolenního kloubu (TKA). TKA je považována za účinnou léčbu osteoartrózy kolenního kloubu v konečném stadiu, avšak více než 20 % pacientů užívajících TKA má po operaci přetrvávající a nezměněnou bolest. Při přezkoumání těchto výsledků je třeba se zaměřit na nízkorizikové, minimálně invazivní terapie. Nové pokroky v oblasti kryoneurolýzy jsou v tomto ohledu slibné. Kryoneurolýza umožnila aplikovat nízké teploty na cílový perkutánní periferní nerv, což způsobuje Wallerovu degeneraci. Bylo prokázáno, že toto poskytuje úlevu od bolesti u různých chronických bolestivých stavů. Nedávno Radnovich et al. (2017) se zaměřili na genikulární nervy ke snížení bolesti u pacientů s OA kolena. Autoři uvádějí významnou úlevu od bolesti u pacientů s OA kolena po dobu až 150 dnů. Autoři uvedli očekávané nežádoucí účinky, které byly přechodné, s mírnou závažností, nevyžadující další intervenci. Tyto výsledky by mohly naznačovat, že léčba kryoneurolýzou je bezpečný postup, který může snížit bolest i symptomy u pacientů s OA kolena. K potvrzení účinnosti a bezpečnosti léčby kryoneurolýzou u pacientů s OA kolena jsou zapotřebí další prospektivní randomizované kontrolované studie s odpovídajícím výkonem.

V Dánsku byl zaveden program neuromuskulárních cvičení (GLA:D) pro léčbu OA kolena a kyčle v klinické praxi. Nedávné studie ukazují, že cvičení snižuje bolest a zlepšuje funkci u lidí s OA kolena nebo kyčle. Navzdory těmto zprávám zůstávají příznivé účinky mírné s obtížemi s udržením těchto účinků při dlouhodobém sledování a zahrnují významnou míru přerušení léčby u pacientů, kteří uvádějí vysokou úroveň bolesti. V této linii byly bolesti a svalová slabost, mimo jiné, hlášeny jako hlavní překážky pro fyzické cvičení. Aplikace léčby kryoneurolýzou jako účinné léčby snižující bolest před standardizovaným cvičebním programem by možná mohla poskytnout významnou úlevu od bolesti, což by mělo za následek lepší adherenci, účinnost cvičení a dlouhodobé přínosy obou terapií.

Primárním cílem současného projektu je zjistit účinnost kryoneurolýzy v její navrhované schopnosti snížit bolest u pacientů s osteoartrózou kolene. Sekundárním cílem je vyhodnotit bezpečnost a účinnost kryoneurolýzy v její schopnosti zlepšit výsledky v programu GLA:D a potenciálně oddálit chirurgický zákrok nebo se mu vyhnout.

Předpokládáme, že kryoneurolýza v kombinaci s GLA:D bude bezpečnou a účinnou terapeutickou možností s malým počtem vedlejších účinků ke snížení bolesti u pacientů s osteoartrózou kolene a může po chirurgickém zákroku.

NÁVRH ZKOUŠKY Tato studie je randomizovaná, kontrolovaná studie (RCT) navržená k testování účinnosti léčby kryoneurolýzou u pacientů s osteoartrózou kolene s následným programem neuromuskulárního cvičení (GLA:D). Pacienti budou náhodně rozděleni do intervenční skupiny kryoneurolýzy (CRYO) nebo falešné skupiny (SHAM) a budou hodnoceni na začátku, 2 týdny po kryoneurolýze, po GLA;D a při následném sledování 6, 12 a 24 měsíců. Testy budou zahrnovat jak výsledky hlášené pacientem (PRO), tak objektivní funkční měření.

NÁBOR A VELIKOST VZORKU Pacienti s bolestí a OA kolena potvrzenými rentgenem jsou před posouzením způsobilosti k operaci v nemocnici doporučeni jejich praktickým lékařem na GLA:D. Současný projekt zajistí nábor těchto pacientů ve spolupráci s vybranými praktickými lékaři v regionu Jižní Dánsko. Podle regionu jižního Dánska se programu GLA:D ročně účastní průměrně 270 pacientů. Na základě tohoto odhadu a s ohledem na kritéria způsobilosti pro účast v aktuálním projektu bude nábor pokračovat po dobu až 1 roku.

Plánovaný počet účastníků studie vychází z předpokládané převahy léčby kryoneurolýzou nad kontrolou. Odhad velikosti vzorku pro dvouvýběrový test střední hodnoty s hladinou významnosti 0,05 za předpokladu, že společná standardní odchylka (SD) 30 ve skóre intenzity bolesti VAS ukazuje, že pro populaci s úmyslem léčit (ITT) 74 jedinců je vyžadována k získání síly alespoň 80 % ke stanovení minimálního klinicky významného rozdílu (MCSD) 20 ve skóre bolesti VAS. MCSD a společná standardní odchylka jsou založeny na předchozích zjištěních s podobnou skupinou pacientů a intervencí. S očekávanou mírou neúčasti 20 % bude do projektu zařazeno celkem 94 jedinců, 47 v každé skupině.

ALOKACE A BLINDING Randomizace bude provedena jako počítačově generovaná bloková randomizace s poměrem alokace 1:1 s použitím náhodných velikostí bloků 2, 4 a 6 buď ve skupině CRYO nebo ve skupině SHAM. Randomizační omezení nebudou zveřejněna, aby bylo zajištěno utajení alokace a sekvence bude provedena externím spoluřešitelem.

Aby se zohlednil placebo efekt a snížilo se riziko zkreslení, budou pacienti, terapeuti a data-manažeři zaslepeni vůči alokaci. Zaslepení bude zajištěno pomocí falešné studie, která zahrnuje stejné postupy jako ošetření kryoneurolýzou, ale bez jakýchkoli teplot pod bodem mrazu. Viditelné značky jako výsledek postupů v obou skupinách budou tedy podobné.

INTERVENCE Diagnostická nervová blokáda. Všichni pacienti uvádějící snížení skóre bolesti VAS o ≥ 50 % alespoň 15 minut po diagnostické nervové blokádě genikulárních nervů.

Kryoneurolýza. Současný projekt zahrnuje novou aplikaci a test kryoneurolýzy při léčbě bolesti související s OA. Odůvodnění této metody je založeno na předchozích zprávách, které ukazují, že nízké teploty mohou změnit nervovou funkci. Tato technologie umožňuje reverzibilní destrukci nervů, také známou jako Wallerova degenerace, která zabraňuje nervové signalizaci a potenciálně zmírňuje bolest a motorickou dysfunkci u řady zdravotních stavů. Sonda bude zavedena perkutánně do cílového předního femorálního kožního nervu a infrapatelární větve safénového nervu vedená ultrazvukovou vizualizací, aby se přesně určilo umístění nervu a zohlednily se sousední neurovaskulární struktury a variace v anatomických strukturách. Cílová místa jsou nakreslena přímo na kůži pacienta před léčbou, podél které bude před léčbou subkutánně injikována dávka lokálního anestetika. Kryoneurolýza na každém cílovém místě vyžaduje 2–4 zmrazovací cykly s trváním 3 minut as cykly rozmrazování mezi 20–40 sekundami. Teplotní sonda bude vložena vedle cílového nervu a sondy pro kryoneurolýzu, aby se zajistil kontrolovaný chladicí efekt a kontrolovalo poškození nervu. Falešná intervence zahrnuje podobný postup, ale s použitím falešné sondy.

RÁD. SHAM a CRYO se zúčastní programu GLA:D, což je standardní vzdělávací a cvičební program pro pacienty s osteoartrózou v Dánsku. Program probíhá skupinově a pod dohledem zkušeného fyzioterapeuta specializovaného na trénink pohybového ústrojí a trvá 8 týdnů.

STATISTICKÉ METODY Léčebné skupiny budou zkoumány z hlediska srovnatelnosti na základě výchozích demografických a prognostických měření. Pro všechny přidělené pacienty bude použita analýza Intention-To-Treat (ITT) a model se smíšenými účinky bude použit na měření kontinuálních výsledků, aby se určily účinky léčby kryoneurolýzou od výchozího stavu po léčbu a následné kontroly [Faktor mezi skupinami : CRYO vs SHAM, v rámci skupin faktor: čas]. Model bude používat robustní metody odhadu pro zohlednění odlehlých hodnot. Nakonec bude v případě chybějících dat použit přístup vícenásobného imputování. Všechny P-hodnoty < 0,05 budou považovány za statisticky významné.

ETIKA A VÝZNAM Projekt bude veden v souladu s Helsinskou deklarací a bude registrován na ClinicalTrials.gov. Projekt byl schválen Regionálním výborem pro etiku zdravotnického výzkumu pro jižní Dánsko (S-20180089).

Kryoneurolýza by potenciálně mohla poskytnout účinnou, bezpečnou a minimálně invazivní možnost léčby bolesti u pacientů s OA. Mezi potenciální přínosy patří zvýšená funkční kapacita a kvalita života v důsledku výrazné úlevy od bolesti a zlepšení přínosů fyzického cvičení, což v konečném důsledku oddaluje nebo činí chirurgický zákrok zbytečným. A konečně, důležitou perspektivou je aplikace kryoneurolýzy v dalších oblastech – např. zvládání bolesti související s chirurgickým zákrokem, pro zlepšení rehabilitace.