Forebygging av kreftbivirkninger med forsiktighet og trening: CAPRICE-studien

Studiedesign: En enkeltsenter, to-arm, parallell gruppe med standardbehandling kontrollert studie med en balansert 1:1 randomisering vil bli utført ved Universitetssykehuset Inselspital, Bern, Sveits. Totalt 120 kvinner (60 deltakere per studiearm) som er planlagt for førstelinjeantracyklinbasert kjemoterapi (Anth-bc) som presenterer enten på Inselspital eller Lindenhofspital Berne, Spital AG Thun eller Bürgerspital Solothurn vil bli påmeldt. Etter baselinevurderinger vil kvalifiserte deltakere randomiseres til en av to armer inkludert treningsrehabiliteringsprogrammet under kjemoterapi eller kontrollgruppen (treningstreningsintervensjon etter avsluttet kjemoterapi).

Pasientpopulasjon: Kvinner og menn i alderen 18 år og eldre med histologisk bekreftet brystkreft eller lymfom som er Anth-bC naive og er planlagt for førstelinje Anth-bC, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) grad 0-2, kurativ eller palliativ tilnærming med rimelig forventet levetid og vilje til å delta på treningsøkter to ganger per uke i 12 uker (24 økter totalt).

Prosedyrer: Følgende målinger vil bli samlet inn i begynnelsen (T0), etter 12 ukers intervensjon (T1) og etter ytterligere 12 uker (T2). Deltakerne forventes også å delta på to ukentlige veiledede treningsøkter integrert i et multidisiplinært onkologisk rehabiliteringsprogram ved Inselspital Bern, Spital AG Thun og Bürgerspital Solothurn, og vil forventes å gjennomføre en ekstra treningsøkt hjemme eller i samfunnet hver. uke.

T0: Alle deltakere vil gjennomgå baseline-vurderinger ved Universitetssykehuset Inselspital, Bern. Dette inkluderer hjertevurdering av en dyktig klinisk hjertesonograf for å oppnå venstre ventrikkel (LV) global longitudinell belastning (GLS) og aortadistensibility. Videre vil kardiopulmonal treningstesting (CPET) gjennomføres på et syklusergometer for å oppnå VO2peak og for å beregne tilsvarende treningssoner. Standardmål utført under inntaksprosessen inkludert høyde, vekt, kroppssammensetning (vurdert ved bioimpedansmåling) og midjeomkrets vil også bli samlet inn. Blodprøver vil bli tatt fra hver deltaker og analysert for biomarkører for myokardskade samt lipidprofil og HbA1C. Etter hvert besøk vil det bli utført 24 timers ambulant blodtrykksmåling og 24 timers Holter-EKG. Spørreskjemaene for fysiske aktivitetsmønstre (GPAQ) og tretthet (FACIT-F), et helsehistorisk spørreskjema og aktivitetssporingsenhetene vil også bli administrert av forskningskoordinatoren ved deres første besøk.

T1: Alle målinger fra T0 vil bli gjentatt. I tillegg vil pasienter fra ExEarly (eksperimentelle) gruppen bli intervjuet av studiekoordinatoren for å vurdere barrierer for tapte treningsøkter. Samtidig vil pasienter fra ExStandard-gruppen bli bedt om å forutse barrierer som kan hindre deres deltakelse i regelmessig treningstrening i løpet av de neste 12 ukene. Det vil videre bli vurdert om det hadde vært mulig for dem å gjennomføre treningsprogrammet samtidig med cellegift.

T2: Alle målinger fra T0 vil bli gjentatt. I tillegg vil pasienter fra ExStandard-gruppen (aktiv komparator) bli intervjuet av studiekoordinatoren for å vurdere barrierer for tapte treningsøkter. Samtidig vil pasienter fra ExEarly-gruppen bli bedt om å angi deres foretrukne tidspunkt for gjennomføring av treningsprogrammet.

Gjennom hele programmet: Informasjon om overholdelse av treningsprogrammet vil også bli samlet inn av forskningskoordinatoren hver måned via treningsdagbøkene og aktivitetssporingsenheter fra hver deltaker. Studiekoordinator vil også vurdere årsaker til manglende treningsøkter. Til slutt vil kjemoterapioverholdelse bli vurdert ved dosejusteringer i prosent av tiltenkt dose og årsak til justering.

Intervensjon (ExEarly): Det 12-ukers treningsprogrammet vil bli integrert i et multidisiplinært onkologisk rehabiliteringsprogram ved Inselspital Bern, Spital AG Thun og Bürgerspital Solothurn. Treningsprogrammet vil bestå av 2 ukentlige treningsøkter på 90 minutter, veiledet av erfarne treningsterapeuter. Øktene starter med cirka 40 min sykling på ergometer med moderat intensitet, øker på ukentlig basis hvis mulig. Etter sykkeltreningen fortsetter pasientene treningsøkten med 40 min styrketrening, uttøyning, avspenning, koordinasjon og balansetrening. I tillegg vil pasienter bli instruert til å utføre minst én ekstra utholdenhetsrelatert aktivitet per uke i sin egen tid med en varighet på 30-60 minutter ved moderate intensitetsnivåer (f. gå, sykle). I ExEarly-gruppen starter pasientene i uken før den første dosen av Anth-bC. De utfører treningsterapi i 12 uker hvor de normalt vil ha 4 sykluser med Anth-bC.

Kontrollgruppe (ExStandard): Deltakere som er randomisert til kontrollgruppen vil gjennomgå baseline- og oppfølgingsvurderinger ved 13 og 26 uker. De vil bli oppmuntret til å fortsette med sin vanlige fysiske aktivitetsrutine og vil bli medisinsk administrert i henhold til standarden for omsorg av deres kardiolog og onkologer. Alle deltakere vil også fylle ut GPAQ-spørreskjemaet for å finne ut om det er potensiell økning i fysisk aktivitet i trenings- og kontrollgruppen, noe som kan forklare endringer i alle utfallsmål. 1-4 uker etter å ha fullført sin siste dose Anth-bc vil deltakerne begynne treningstrening. Alle deltakere i begge gruppene vil også bli bedt om å bruke en aktivitetssporingsenhet, nemlig en skrittteller (Fitbit Zip) under intervensjons- og kontrollperioden (25 uker) for objektivt å kvantifisere deres daglige fysiske aktivitet.

Randomisering: Randomisering vil skje på det sentrale stedet, Universitetssykehuset, Inselspital Berne, ved bruk av minimering basert på strata rekrutteringssenter, alder, terapi (adjuvant/ neoadjuvant), Global Longitudinal Strain (GLS), HER2-status og metastaser, med allokeringsforhold på 1:1.

Blinding: Deltakerne vil ikke bli blindet for intervensjonsarmen. Bedømmere av utfallsdata og analyse vil bli blindet for studiearmen.

Analytisk plan: Det primære resultatet, endring i global longitudinell strain (GLS) fra før Anth-bC til umiddelbart etter Anth-bC (T1 vs T0), vil bli sammenlignet mellom de to gruppene (ExEarly og ExStandard) ved uavhengig ensidig t. -test (eller Wilcoxon to-prøvetest etter behov) med alfa satt til 0,05. Verdier fra baseline (før Anth-bC, T0), fullføring av Anth-bC (uke 13, T1) og oppfølging (T2) vil bli sammenlignet mellom grupper som bruker ANCOVA med gjentatte mål (eller blandede modeller ved manglende data) ) inkludert grunnlinjeverdier som kovariat og post-hoc testing for forskjellige tidspunkter. Intention-to-treat (ITT)-analyse vil bli utført med gruppetildeling i henhold til randomisering for å vurdere effektiviteten av ExEarly i kliniske omgivelser. Per-protokollanalyse vil bli utført med pasienter tildelt med hensyn til tidsperiode de fullførte flere overvåkte økter i, med et minimumskrav på 15 av de 24 (60 %) planlagte treningsøktene innen den ene eller andre tidsperioden for å vurdere potensielle effekter av en optimal trening. Lineære modeller vil bli utført for å finne uavhengige baseline parametere for å forutsi negativt utfall av hjertefunksjon (LV GLS, NT-proBNP, hsTnT). Sekundære endepunkter vil bli analysert tilsvarende. Statistiske analyser vil bli utført ved hjelp av programvaren R (versjon 3.3.1, R Core Team, 2016).

Betydning: Resultatene fra dette prosjektet vil forbedre langsiktig omsorg for pasienter med tidlig brystkreft og lymfom samt andre kreftformer, slik at pasienter kan tilbys muligheten for aktiv involvering for å dempe uønskede bivirkninger av en svært effektiv kreftbehandling. Vurderingen av barrierer for treningsterapi kan bidra til å tilpasse de tilbudte fysiske treningsprogrammene for å redusere disse barrierene.