Prävention von Krebsnebenwirkungen mit Sorgfalt und Bewegung: die CAPRICE-Studie

Studiendesign: Am Universitätsspital Inselspital, Bern, Schweiz, wird eine monozentrische, zweiarmige, kontrollierte Parallelgruppenstudie mit Standardbehandlung und einer ausgewogenen 1:1-Randomisierung durchgeführt. Insgesamt 120 Frauen (60 Teilnehmerinnen pro Studienarm), die für eine auf Anthrazyklinen basierende Erstlinien-Chemotherapie (Anth-bc) vorgesehen sind und sich entweder im Inselspital oder Lindenhofspital Bern, der Spital AG Thun oder dem Bürgerspital Solothurn vorstellen, werden eingeschlossen. Nach Baseline-Bewertungen werden geeignete Teilnehmer randomisiert einem von zwei Armen zugeteilt, einschließlich des Bewegungsrehabilitationsprogramms während der Chemotherapie oder der Kontrollgruppe (Übungstrainingsintervention nach Abschluss der Chemotherapie).

Patientenpopulation: Frauen und Männer ab 18 Jahren mit histologisch bestätigtem Brustkrebs oder Lymphom, die Anth-bC-naiv sind und für die Erstlinientherapie mit Anth-bC, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Grad 0-2, kurativ oder palliativ, geplant ist Ansatz mit einer angemessenen Lebenserwartung und der Bereitschaft, 12 Wochen lang zweimal pro Woche an Trainingseinheiten teilzunehmen (insgesamt 24 Sitzungen).

Verfahren: Die folgenden Messungen werden zu Beginn (T0), nach der 12-wöchigen Intervention (T1) und nach weiteren 12 Wochen (T2) erhoben. Von den Teilnehmern wird außerdem erwartet, dass sie zwei wöchentliche betreute Bewegungseinheiten besuchen, die in ein multidisziplinäres onkologisches Rehabilitationsprogramm des Inselspitals Bern, der Spital AG Thun und des Bürgerspitals Solothurn integriert sind, und es wird erwartet, dass sie jeweils eine zusätzliche Bewegungseinheit zu Hause oder in der Gemeinde absolvieren Woche.

T0: Alle Teilnehmenden werden am Universitätsspital Inselspital Bern einer Ausgangsbeurteilung unterzogen. Dazu gehört die kardiale Beurteilung durch einen erfahrenen klinischen Herzsonographen, um die linksventrikuläre (LV) Global Longitudinal Strain (GLS) und die Dehnbarkeit der Aorta zu erhalten. Darüber hinaus werden auf einem Fahrradergometer kardiopulmonale Belastungstests (CPET) durchgeführt, um VO2peak zu erhalten und entsprechende Trainingszonen zu berechnen. Standardmessungen, die während des Aufnahmeprozesses durchgeführt werden, einschließlich Größe, Gewicht, Körperzusammensetzung (bewertet durch Bioimpedanzmessung) und Taillenumfang, werden ebenfalls erhoben. Von jedem Teilnehmer werden Blutproben entnommen und auf Biomarker für Myokardverletzungen sowie Lipidprofil und HbA1C analysiert. Nach jedem Besuch werden eine 24-stündige ambulante Blutdrucküberwachung und ein 24-Stunden-Holter-EKG durchgeführt. Die Fragebögen für körperliche Aktivitätsmuster (GPAQ) und Erschöpfung (FACIT-F), ein Fragebogen zur Gesundheitsgeschichte und die Aktivitätstracking-Geräte werden ebenfalls vom Forschungskoordinator bei ihrem ersten Besuch verwaltet.

T1: Alle Messungen ab T0 werden wiederholt. Darüber hinaus werden Patienten aus der ExEarly (Experimental)-Gruppe vom Studienkoordinator befragt, um Barrieren für verpasste Trainingseinheiten zu bewerten. Gleichzeitig werden Patienten aus der ExStandard-Gruppe gebeten, Barrieren zu antizipieren, die ihre Teilnahme am regelmäßigen Bewegungstraining in den nächsten 12 Wochen behindern könnten. Weiterhin wird geprüft, ob es für sie machbar gewesen wäre, das Übungsprogramm parallel zur Chemotherapie zu absolvieren.

T2: Alle Messungen ab T0 werden wiederholt. Darüber hinaus werden Patienten aus der ExStandard-Gruppe (aktive Vergleichsgruppe) vom Studienkoordinator befragt, um Barrieren für verpasste Trainingseinheiten zu bewerten. Gleichzeitig werden Patienten aus der ExEarly-Gruppe gebeten, ihren bevorzugten Zeitpunkt für die Beendigung des Übungsprogramms anzugeben.

Während des gesamten Programms: Informationen über die Einhaltung des Übungsprogramms werden auch jeden Monat vom Forschungskoordinator über die Übungstagebücher und Aktivitätsverfolgungsgeräte von jedem Teilnehmer gesammelt. Der Studienkoordinator bewertet auch die Gründe für verpasste Übungseinheiten. Schließlich wird die Einhaltung der Chemotherapie durch Dosisanpassungen in Prozent der beabsichtigten Dosis und den Grund für die Anpassung bewertet.

Intervention (ExEarly): Das 12-wöchige Bewegungstrainingsprogramm wird in ein multidisziplinäres onkologisches Rehabilitationsprogramm des Inselspitals Bern, der Spital AG Thun und des Bürgerspitals Solothurn integriert. Das Übungsprogramm umfasst 2 wöchentliche Übungseinheiten à 90 Minuten, die von erfahrenen Übungstherapeuten betreut werden. Die Einheiten beginnen mit ca. 40 min Radfahren auf einem Ergometer bei moderater Intensität und steigern sich nach Möglichkeit wöchentlich. Nach dem Radfahrtraining setzen die Patienten die Übungseinheit mit 40 min Krafttraining, Dehnungs-, Entspannungs-, Koordinations- und Gleichgewichtstraining fort. Darüber hinaus werden die Patienten angewiesen, mindestens eine zusätzliche ausdauerbezogene Aktivität pro Woche in ihrer Freizeit mit einer Dauer von 30-60 Minuten bei moderater Intensität durchzuführen (z. Wandern, Radfahren). In der ExEarly-Gruppe beginnen die Patienten in der Woche vor der ersten Dosis von Anth-bC. Sie führen 12 Wochen lang eine Bewegungstrainingstherapie durch, in der sie normalerweise 4 Zyklen Anth-bC erhalten.

Kontrollgruppe (ExStandard): Teilnehmer, die in die Kontrollgruppe randomisiert werden, werden nach 13 und 26 Wochen Ausgangs- und Nachuntersuchungen unterzogen. Sie werden ermutigt, ihre regelmäßige körperliche Aktivität fortzusetzen, und werden von ihrem Kardiologen und Onkologen gemäß dem Versorgungsstandard medizinisch betreut. Alle Teilnehmer füllen auch den GPAQ-Fragebogen aus, um festzustellen, ob es in der Trainings- und Kontrollgruppe eine potenzielle Zunahme der körperlichen Aktivität gibt, die für Änderungen aller Ergebnismessungen verantwortlich sein kann. 1-4 Wochen nach Beendigung der letzten Anth-bc-Dosis beginnen die Teilnehmer mit dem Bewegungstraining. Alle Teilnehmer in beiden Gruppen werden außerdem gebeten, während des Interventions- und Kontrollzeitraums (25 Wochen) ein Aktivitäts-Tracking-Gerät zu tragen, nämlich einen Schrittzähler (Fitbit Zip), um ihre tägliche körperliche Aktivität objektiv zu quantifizieren.

Randomisierung: Die Randomisierung erfolgt am zentralen Standort, dem Universitätsspital, Inselspital Bern, unter Verwendung einer Minimierung basierend auf Schicht Rekrutierungszentrum, Alter, Therapie (adjuvant/neoadjuvant), Global Longitudinal Strain (GLS), HER2-Status und Metastasen, mit einem Zuordnungsverhältnis von 1:1.

Verblindung: Die Teilnehmer werden gegenüber ihrem Interventionsarm nicht geblendet. Bewerter von Ergebnisdaten und -analysen werden gegenüber dem Studienarm verblindet.

Analyseplan: Das primäre Ergebnis, die Änderung der globalen Längsdehnung (GLS) von vor Anth-bC bis unmittelbar nach Anth-bC (T1 vs. T0), wird zwischen den beiden Gruppen (ExEarly und ExStandard) durch unabhängiges einseitiges t verglichen -Test (oder ggf. Wilcoxon-Zwei-Stichproben-Test) mit einem Alpha-Wert von 0,05. Die Werte von Baseline (vor Anth-bC, T0), Abschluss von Anth-bC (Woche 13, T1) und Follow-up (T2) werden zwischen Gruppen verglichen, die ANCOVA mit wiederholten Messungen (oder gemischten Modellen im Falle fehlender Daten) verwenden ) einschließlich Baseline-Werte als Kovariate und Post-hoc-Tests für verschiedene Zeitpunkte. Eine Intention-to-treat (ITT)-Analyse wird mit Gruppenzuordnung gemäß Randomisierung durchgeführt, um die Wirksamkeit von ExEarly im klinischen Umfeld zu bewerten. Die Pro-Protokoll-Analyse wird mit Patienten durchgeführt, die im Hinblick auf den Zeitraum, in dem sie mehr überwachte Sitzungen absolviert haben, mit einer Mindestanforderung von 15 der 24 (60 %) geplanten Trainingssitzungen innerhalb des einen oder anderen Zeitraums zur Bewertung der potenziellen Auswirkungen durchgeführt werden eines optimalen Trainings. Lineare Modelle werden durchgeführt, um unabhängige Baseline-Parameter zu finden, um ein negatives Ergebnis der Herzfunktion vorherzusagen (LV GLS, NT-proBNP, hsTnT). Sekundäre Endpunkte werden entsprechend analysiert. Statistische Auswertungen werden mit der Software R (Version 3.3.1, R Kernteam, 2016).

Bedeutung: Die Ergebnisse dieses Projekts werden die Langzeitversorgung von Patienten mit frühem Brustkrebs und Lymphom sowie anderen Krebsarten verbessern, sodass den Patienten die Möglichkeit geboten werden kann, sich aktiv an der Linderung unerwünschter Nebenwirkungen einer sehr wirksamen Krebsbehandlung zu beteiligen. Die Bewertung von Barrieren für die Trainingstherapie kann helfen, die angebotenen körperlichen Trainingsprogramme so anzupassen, dass diese Barrieren abgebaut werden.