PREVENZIONE DEGLI EFFETTI AVVERSI DEL CANCRO CON CURA ED ESERCIZIO: LO STUDIO CAPRICE

Disegno dello studio: presso l'ospedale universitario Inselspital di Berna, in Svizzera, sarà condotto uno studio clinico controllato standard a centro singolo, a due bracci, con una randomizzazione bilanciata 1:1. Saranno arruolate un totale di 120 donne (60 partecipanti per braccio di studio) che sono in programma per la chemioterapia di prima linea a base di antracicline (Anth-bc) che si presentano all'Inselspital o al Lindenhofspital di Berna, allo Spital AG di Thun o al Bürgerspital di Soletta. Dopo le valutazioni di base, i partecipanti idonei saranno randomizzati a uno dei due bracci, incluso il programma di riabilitazione fisica durante la chemioterapia o il gruppo di controllo (intervento di formazione fisica dopo la conclusione della chemioterapia).

Popolazione di pazienti: donne e uomini di età pari o superiore a 18 anni con carcinoma mammario o linfoma istologicamente confermato che sono naïve per Anth-bC e sono programmati per Anth-bC di prima linea, grado 0-2 dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), curativo o palliativo approccio con una ragionevole aspettativa di vita e la disponibilità a partecipare a sessioni di esercizio due volte a settimana per 12 settimane (24 sessioni in totale).

Procedure: Le seguenti misurazioni saranno raccolte all'inizio (T0), dopo l'intervento di 12 settimane (T1) e dopo altre 12 settimane (T2). I partecipanti dovranno inoltre partecipare a due sessioni settimanali di esercizi supervisionati integrati in un programma di riabilitazione oncologica multidisciplinare presso l'Inselspital Bern, Spital AG Thun e Bürgerspital Solothurn, e dovranno completare un'ulteriore sessione di allenamento fisico a casa o nella comunità ciascuno settimana.

T0: tutti i partecipanti saranno sottoposti a valutazioni di base presso l'ospedale universitario Inselspital, Berna. Ciò include la valutazione cardiaca da parte di un ecografo cardiaco clinico esperto per ottenere la deformazione longitudinale globale (GLS) del ventricolo sinistro (LV) e la distensibilità aortica. Inoltre, il test da sforzo cardiopolmonare (CPET) sarà completato su un cicloergometro per ottenere il VO2peak e calcolare le zone di allenamento corrispondenti. Verranno raccolte anche le misure standard condotte durante il processo di assunzione, tra cui altezza, peso, composizione corporea (valutata mediante misurazione della bioimpedenza) e circonferenza della vita. I campioni di sangue saranno ottenuti da ciascun partecipante e analizzati per biomarcatori di danno miocardico, nonché profilo lipidico e HbA1C. Dopo ogni visita, verrà eseguito il monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa 24 ore su 24 e l'ECG Holter 24 ore su 24. I questionari per i modelli di attività fisica (GPAQ) e la fatica (FACIT-F), un questionario sulla storia della salute e i dispositivi di tracciamento dell'attività saranno anche somministrati dal coordinatore della ricerca durante la loro prima visita.

T1: verranno ripetute tutte le misurazioni da T0. Inoltre, i pazienti del gruppo ExEarly (sperimentale) saranno intervistati dal coordinatore dello studio per valutare le barriere per le sessioni di esercizio perse. Allo stesso tempo, ai pazienti del gruppo ExStandard verrà chiesto di anticipare le barriere che potrebbero impedire la loro partecipazione a un regolare allenamento fisico durante le prossime 12 settimane. Sarà inoltre valutato se sarebbe stato possibile per loro completare il programma di esercizi in concomitanza con la chemioterapia.

T2: Tutte le misurazioni da T0 verranno ripetute. Inoltre, i pazienti del gruppo ExStandard (comparatore attivo) saranno intervistati dal coordinatore dello studio per valutare le barriere per le sessioni di esercizio perse. Contemporaneamente, ai pazienti del gruppo ExEarly verrà chiesto di indicare il loro momento preferito per il completamento del programma di esercizi.

Durante tutto il programma: le informazioni relative all'adesione al programma di esercizi saranno raccolte ogni mese dal coordinatore della ricerca tramite i diari di allenamento e i dispositivi di tracciamento delle attività di ciascun partecipante. Il coordinatore dello studio valuterà anche i motivi delle sessioni di allenamento mancate. Infine, l'aderenza alla chemioterapia sarà valutata mediante aggiustamenti della dose in percentuale della dose prevista e motivo dell'aggiustamento.

Intervento (ExEarly): il programma di allenamento all'esercizio di 12 settimane sarà integrato in un programma di riabilitazione oncologica multidisciplinare presso l'Inselspital Bern, Spital AG Thun e Bürgerspital Solothurn. Il programma di esercizi comprenderà 2 sessioni di esercizi settimanali della durata di 90 minuti, sotto la supervisione di terapisti esperti. Le sessioni iniziano con circa 40 minuti di pedalata su un ergometro a intensità moderata, aumentando se possibile su base settimanale. Dopo l'allenamento ciclistico, i pazienti continuano la sessione di esercizi con 40 minuti di allenamento della forza, stretching, rilassamento, coordinazione ed allenamento dell'equilibrio. Inoltre, i pazienti saranno istruiti a svolgere almeno un'ulteriore attività correlata alla resistenza a settimana nel proprio tempo con una durata di 30-60 minuti a livelli di intensità moderati (ad es. camminare, andare in bicicletta). Nel gruppo ExEarly, i pazienti iniziano nella settimana precedente la prima dose di Anth-bC. Eseguono una terapia di allenamento fisico per 12 settimane durante le quali avranno normalmente 4 cicli di Anth-bC.

Gruppo di controllo (ex standard): i partecipanti randomizzati al gruppo di controllo saranno sottoposti a valutazioni di base e di follow-up a 13 e 26 settimane. Saranno incoraggiati a continuare con la loro normale routine di attività fisica e saranno gestiti dal punto di vista medico secondo lo standard di cura dal loro cardiologo e oncologo. Tutti i partecipanti completeranno anche il questionario GPAQ per determinare se ci sono potenziali aumenti dell'attività fisica nell'esercizio e nel gruppo di controllo, che possono spiegare i cambiamenti in tutte le misure di esito. 1-4 settimane dopo il completamento dell'ultima dose di Anth-bc i partecipanti inizieranno l'allenamento fisico. A tutti i partecipanti di entrambi i gruppi verrà inoltre chiesto di indossare un dispositivo di rilevamento dell'attività, vale a dire un contapassi (Fitbit Zip) durante il periodo di intervento e controllo (25 settimane) per quantificare oggettivamente la loro attività fisica quotidiana.

Randomizzazione: la randomizzazione avverrà presso il sito centrale, l'ospedale universitario, Inselspital Berne, utilizzando la minimizzazione basata sul centro di reclutamento degli strati, età, terapia (adiuvante/neoadiuvante), ceppo longitudinale globale (GLS), stato HER2 e metastasi, con un rapporto di allocazione di 1:1.

Accecante: i partecipanti non saranno accecati dal loro braccio di intervento. I valutatori dei dati e dell'analisi dei risultati saranno ciechi rispetto al braccio dello studio.

Piano analitico: l'esito primario, il cambiamento nella deformazione longitudinale globale (GLS) da prima di Anth-bC a immediatamente dopo Anth-bC (T1 vs T0), sarà confrontato tra i due gruppi (ExEarly ed ExStandard) mediante t unilaterale indipendente -test (o test a due campioni di Wilcoxon a seconda dei casi) con alfa impostato a 0,05. I valori dal basale (prima di Anth-bC, T0), completamento di Anth-bC (settimana 13, T1) e follow-up (T2) saranno confrontati tra i gruppi che utilizzano ANCOVA con misure ripetute (o modelli misti in caso di dati mancanti ) compresi i valori di base come covariata e test post-hoc per punti temporali diversi. L'analisi per intenzione di trattare (ITT) verrà eseguita con l'allocazione dei gruppi in base alla randomizzazione per valutare l'efficacia di ExEarly in ambito clinico. L'analisi per protocollo verrà eseguita con i pazienti assegnati in base al periodo di tempo in cui hanno completato più sessioni supervisionate, con un requisito minimo di 15 delle 24 (60%) sessioni di formazione programmate entro l'uno o l'altro periodo di tempo per valutare i potenziali effetti di un allenamento ottimale. Saranno eseguiti modelli lineari per trovare parametri basali indipendenti per prevedere l'esito negativo della funzione cardiaca (LV GLS, NT-proBNP, hsTnT). Gli endpoint secondari saranno analizzati di conseguenza. Le analisi statistiche saranno effettuate utilizzando il software R (versione 3.3.1, R Core Team, 2016).

Significato: i risultati di questo progetto miglioreranno l'assistenza a lungo termine dei pazienti con carcinoma mammario e linfoma in fase iniziale, nonché altri tumori, in modo tale che ai pazienti possa essere offerta la possibilità di un coinvolgimento attivo per mitigare gli effetti collaterali indesiderati di un trattamento del cancro molto efficace. La valutazione delle barriere alla terapia di allenamento può aiutare ad adattare i programmi di allenamento fisico offerti per ridurre queste barriere.