Avelumab med binimetinib, sacituzumab govitecan eller liposomal doksorubicin ved behandling av pasienter med stadium IV eller uopererbar, tilbakevendende trippel negativ brystkreft (InCITe)

Inklusjonskriterier:

1. Signert og datert skriftlig informert samtykke
2. Forsøkspersoner >= 18 år
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 eller 1

4. Klinisk stadium IV invasiv brystkreft eller uoperabelt lokoregionalt tilbakefall av invasiv brystkreft som oppfyller følgende kriterier:

   • Østrogenreseptor (ER)/progesteronreseptor (PR)-negativ (=< 5 % celler) ved immunhistokjemi (IHC) og human epidermal vokse (HER2) negativ (ved IHC eller fluorescens in situ hybridisering (FISH))
   • Målbar sykdom som definert av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versjon 1.1 kriterier og som kan følges av computertomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI). En(e) målbar(e) lytisk(e) benlesjon(er) og/eller hudlesjon(er) er tillatt. Hudlesjoner må også følges av fotografering med måleverktøy i fotografiet ved hvert tidspunkt for tumorevaluering. Ultralyd kan brukes til å følge brystlesjoner som ikke er synlige ved CT etter diskusjon med studieleder
   • Mulig for biopsi ved studiestart
   • Kjent tumor/immuncelle PD-L1-status ved enhver analyse

5. Tilstrekkelig organfunksjon inkludert:

   • Hjerteejeksjonsfraksjon ved eller over den institusjonelle nedre normalgrensen, vurdert ved enten ekkokardiogram eller multigated acquisition (MUGA) skanning
   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1,0 x 10^9/L (kan ha mottatt vekstfaktor)
   • Blodplater >= 100 x 10^9/L
   • Hemoglobin >= 9 g/dL (kan ha blitt transfundert)
   • Totalt serumbilirubin =< 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN)
   • Aspartataminotransferase (AST/serumglutamisk oksaloeddiktransaminase (SGOT)) og alaninaminotransferase (ALT/serumglutamatpyruvattransaminase (SGPT)) =< 2,5 x ULN (eller =< 5 x ULN hvis levermetastaser er tilstede)
   • Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller estimert kreatininclearance >= 50 ml/min som beregnet ved bruk av Cockcroft-Gault (CG) ligningen
   • Protrombintid (PT)/internasjonalt normalisert forhold (INR) =< 1,5 x ULN
   • Skjoldbruskstimulerende hormon (TSH) innenfor institusjonelle normale grenser (registrering av pasienter med TSH-nivåer over eller under den institusjonelle normalgrensen i situasjoner der pasienten har normale nivåer av trijodtyronin (T3) og fritt tyroksin (FT4) kan tillates etter diskusjon med studien stol)
   • Amylase =< 1 x ULN-testing er kun nødvendig hos pasienter med en historie med bukspyttkjertellidelser (avvik som ikke er av bukspyttkjertelopprinnelse er tillatt)

6. Mannlige og kvinnelige pasienter i fertil alder må godta å bruke minst to metoder for akseptabel prevensjon fra 15 dager før første administrasjon av prøvebehandling til minst 30 dager etter studiedeltakers siste dose av studiemedikament(er)

   * MERK: Kvinner i fertil alder er definert som de som ikke er kirurgisk sterile eller postmenopausale (dvs. at pasienten ikke har hatt en bilateral tubal ligering, en bilateral ooforektomi eller en fullstendig hysterektomi; eller har ikke vært amenoréisk på 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak). Postmenopausal status hos kvinner under 55 år bør bekreftes med et serum follikkelstimulerende hormon (FSH) nivå innenfor laboratoriets referanseområde for postmenopausale kvinner

7. Pasienter som ikke er i stand til å lese/skrive på engelsk er kvalifisert til å delta i den samlede studien, men vil ikke delta i spørreskjemaene for pasientrapportert utfall gjennom hele studien.
8. Reregistrering av et forsøksperson som har avbrutt studien som en pre-randomiseringsskjermsvikt (dvs. en samtykkende pasient som ikke ble randomisert og ikke mottok noen studiebehandling) er tillatt. Hvis du registrerer deg på nytt, må personen gis nytt samtykke. Bare screeningprosedyrene utført utenfor protokollspesifisert tidspunkt må gjentas; hvis biopsier og korrelative blodprøver allerede ble tatt, og pasienten ikke har mottatt noen systemisk anti-kreftbehandling siden de ble tatt, trenger de ikke å gjentas.

Ekskluderingskriterier:

1. Mer enn 2 linjer med kjemoterapi i metastatisk setting
2. Mer enn 1 tidligere linje med sjekkpunkthemmerbehandling i metastatisk setting
3. Tidligere behandling med sacituzumab, govitecan

4. Samtidig kreftbehandling. Nødvendig utvasking fra tidligere behandlinger er som følger:

   • Kjemoterapi: >= 14 dager
   • Større operasjon: >=14 dager (forutsatt at sårheling er tilstrekkelig)
   • Stråling: >= 7 dager
   • Utrednings-/biologisk terapi (halveringstid =< 40 timer): >= 14 dager
   • Utrednings-/biologisk terapi (halveringstid > 40 timer): >= 28 dager

   • Bruk av kortikosteroider eller immundempende medisiner er ekskluderende, bortsett fra følgende i fravær av aktiv autoimmun sykdom:

     • Pasienter har tillatelse til bruk av kortikosteroider med minimal systemisk absorpsjon (f. topisk, okulær, intraartikulær, intranasal og inhalert)
     • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser =< 10 mg/dag prednison eller tilsvarende er tillatt
     • Adrenal erstatningssteroiddoser inkludert doser > 10 mg daglig prednison er tillatt
     • En kort (mindre enn 3 uker) kur med kortikosteroider for profylakse (f. Premedisinering med CT-skanning mot kontrastfargeallergi) eller for behandling av ikke-autoimmune tilstander (f. forsinket overfølsomhetsreaksjon forårsaket av et kontaktallergen) er tillatt
5. Tidligere ondartet sykdom annet enn brystkreft i løpet av de siste 5 årene, med unntak av basal- eller plateepitelkarsinom i huden, cervical carcinoma in situ eller lavrisikokreft som anses kurativt behandlet (dvs. fullstendig remisjon oppnådd minst 2 år før første dose av studiemedikamenter OG tilleggsbehandling er ikke nødvendig mens du mottar studiebehandling)

6. Alle forsøkspersoner med metastaser i sentralnervesystemet og/eller karsinomatøs meningitt, unntatt de som oppfyller følgende kriterier:

   • Hjernemetastaser som har blitt behandlet lokalt og er klinisk stabile i minst 2 uker før påmelding
   • Ingen pågående nevrologiske symptomer som er relatert til hjernelokalisering av sykdommen (sekvele som er en konsekvens av behandlingen av hjernemetastaser er akseptable)
   • Forsøkspersonene må enten være fri for steroider eller på en stabil eller avtagende dose på =< 10 mg daglig prednison (eller tilsvarende)
7. Mottak av eventuell organtransplantasjon inkludert allogen stamcelletransplantasjon

8. Betydelige akutte eller kroniske infeksjoner inkludert blant annet:

   • Kjent historie med å ha testet positivt for humant immunsviktvirus (HIV), eller ervervet immunsviktsyndrom (AIDS); testing er ikke nødvendig for denne protokollen.
   • En historie med en positiv test for hepatitt B-virus (HBV) overflateantigen (og/eller kjerneantistoff) og/eller bekreftende hepatitt C-virus (HCV) ribonukleinsyre (RNA) (hvis anti-HCV-antistoff testet positivt); testing er ikke nødvendig for denne protokollen

9. Aktiv autoimmun sykdom med rimelig mulighet for klinisk signifikant forverring ved mottak av et immunstimulerende middel:

   • Personer med type 1 diabetes mellitus, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hypertyreoideasykdom som ikke trenger immunsuppressiv behandling er kvalifisert
   • Personer som trenger hormonerstatning med kortikosteroider er kvalifisert dersom steroidene kun administreres for hormonell erstatning og i doser =< 10 mg eller 10 mg ekvivalent prednison per dag
   • Administrering av steroider via en vei som er kjent for å resultere i minimal systemisk eksponering (topisk, intranasal, intro-okulær eller inhalering) er akseptabelt
10. Anamnese med interstitiell lungesykdom som er symptomatisk eller som kan forstyrre påvisning eller behandling av mistenkt legemiddelrelatert lungetoksisitet
11. Ukontrollert astma (definert som å ha 3 eller flere av følgende trekk ved delvis kontrollert astma innen 28 dager før start av studiebehandling: Dagtidssymptomer mer enn to ganger per uke, enhver aktivitetsbegrensning, eventuelle nattlige symptomer/oppvåkning, behov for lindring/redning inhalator mer enn to ganger per uke, eller kjent lungefunksjon [peak ekspiratory flow (PEF) eller forceret ekspiratorisk volum på 1 sekund (FEV1)] uten administrering av en bronkodilatator som er < 80 % spådd eller personlig beste [hvis kjent])
12. Nåværende symptomatisk kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association > klasse II), ustabil hjertearytmi som krever terapi (f.eks. medisiner eller pacemaker), ustabil angina (f.eks. nytt, forverret eller vedvarende ubehag i brystet), ukontrollert hypertensjon (systolisk > 160 mmHg eller diastolisk > 100 mmHg), eller kjent hjerteutdrivningsfraksjon under den nedre grensen for institusjonell normal. Eller noe av det følgende som oppstår innen 6 måneder (180 dager) før første dose avelumab: Hjerteinfarkt, koronar/perifer arterie bypass graft, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskemisk angrep. (Bruk av antihypertensive medisiner for å kontrollere blodtrykket er tillatt.)
13. Pasienter som har nevromuskulære lidelser som er assosiert med forhøyet kreatinkinase (CK)
14. Historie med akutt eller kronisk pankreatitt
15. Anamnese eller nåværende bevis på retinal veneokklusjon (RVO), eller aktuelle risikofaktorer for RVO, inkludert ukontrollert glaukom, okulær hypertensjon, historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndromer (pasienter med en historie med lungeemboli eller dyp venetrombose (DVT) er tillatt på undersøk om de også er på antikoagulasjon som nevnt i (16) nedenfor); historie med retinal degenerativ sykdom.
16. Krav til antikoagulantbehandling med orale vitamin K-antagonister som Coumadin (warfarin). Lavdose antikoagulantia for å opprettholde åpenhet i en sentral venøs tilgangsanordning eller forebygging av dyp venetrombose eller lungeemboli er tillatt. Terapeutisk bruk av heparin med lav molekylvekt eller faktor Xa-hemmere er tillatt forutsatt at pasienter trygt kan avbryte det før biopsiprosedyrer.
17. Vedvarende toksisitet relatert til tidligere behandling som ikke er redusert til grad 1 (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) versjon 5.0); alopecia og sensorisk nevropati grad =< 2 er imidlertid akseptabelt
18. Kjente alvorlige (grad >= 3 NCI-CTCAE v5.0) overfølsomhetsreaksjoner mot monoklonale antistoffer, eller historie med anafylaksi
19. Vaksinasjon innen 28 dager etter den første dosen av studiemedikamenter og under utprøving er forbudt, bortsett fra administrering av inaktiverte vaksiner (for eksempel inaktivert influensavaksine)
20. Gravide eller ammende kvinner
21. Kjent nåværende alkohol- eller narkotikamisbruk
22. Fanger eller undersåtter som er ufrivillig fengslet
23. Kjent psykiatrisk tilstand, sosial omstendighet eller annen medisinsk tilstand som med rimelighet vurderes av pasientens studielege for å øke risikoen for studiedeltakelse uakseptabelt; eller å forby forståelse eller gjengivelse av informert samtykke eller forventet overholdelse av planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietester og andre studiekrav.