Avelumab med binimetinib, sacituzumab govitecan eller liposomal doxorubicin til behandling af patienter med stadium IV eller uoperabel, tilbagevendende tredobbelt negativ brystkræft (InCITe)

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet og dateret skriftligt informeret samtykke
2. Forsøgspersoner >= 18 år
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1

4. Klinisk stadium IV invasiv brystkræft eller ikke-operabelt lokoregionalt tilbagefald af invasiv brystkræft, der opfylder følgende kriterier:

   • Østrogenreceptor (ER)/progesteronreceptor (PR)-negativ (=< 5 % celler) ved immunhistokemi (IHC) og human epidermal vækst (HER2) negativ (ved IHC eller fluorescens in situ hybridisering (FISH))
   • Målbar sygdom som defineret af Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1 kriterier og som kan følges af computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI). En eller flere målbare lytiske knoglelæsioner og/eller hudlæsioner er tilladt. Hudlæsioner skal også efterfølges af fotografering med måleværktøjer i fotografiet ved hvert tumorevalueringstidspunkt. Ultralyd kan bruges til at følge brystlæsioner, der ikke er synlige ved CT efter diskussion med studieformand
   • Mulig for biopsi på tidspunktet for studiestart
   • Kendt tumor/immuncelle PD-L1-status ved enhver assay

5. Tilstrækkelig organfunktion, herunder:

   • Hjerteudstødningsfraktion ved eller over den institutionelle nedre normalgrænse, vurderet ved enten ekkokardiogram eller multigated acquisition (MUGA) scanning
   • Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,0 x 10^9/L (kan have modtaget vækstfaktor)
   • Blodplader >= 100 x 10^9/L
   • Hæmoglobin >= 9 g/dL (kan være blevet transfunderet)
   • Total serumbilirubin =< 1,5 gange øvre normalgrænse (ULN)
   • Aspartataminotransferase (AST/serumglutamin-oxaloeddiketransaminase (SGOT)) og alaninaminotransferase (ALT/serumglutamatpyruvattransaminase (SGPT)) =< 2,5 x ULN (eller =< 5 x ULN, hvis levermetastaser er til stede)
   • Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller estimeret kreatininclearance >= 50 ml/min som beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault (CG) ligningen
   • Protrombintid (PT)/internationalt normaliseret forhold (INR) =< 1,5 x ULN
   • Skjoldbruskkirtelstimulerende hormon (TSH) inden for institutionelle normale grænser (tilmelding af patienter med TSH-niveauer over eller under den institutionelle normalgrænse i situationer, hvor patienten har normale niveauer af triiodothyronin (T3) og fri thyroxin (FT4) kan tillades efter diskussion med undersøgelsen stol)
   • Amylase =< 1 x ULN-test er kun påkrævet hos patienter med en anamnese med bugspytkirtellidelser (abnormitet, der ikke er af bugspytkirtel-oprindelse er tilladt)

6. Mandlige og kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge mindst to acceptabel præventionsmetoder fra 15 dage før indgivelse af første forsøgsbehandling indtil mindst 30 dage efter forsøgsdeltagers sidste dosis af forsøgslægemidler.

   * BEMÆRK: Kvinder i den fødedygtige alder defineres som dem, der ikke er kirurgisk sterile eller postmenopausale (dvs. patienten har ikke haft en bilateral tubal ligering, en bilateral ooforektomi eller en komplet hysterektomi; eller har ikke været amenorrhoeic i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag). Postmenopausal status hos kvinder under 55 år bør bekræftes med et serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveau inden for laboratoriets referenceområde for postmenopausale kvinder

7. Patienter, der ikke er i stand til at læse/skrive på engelsk, er berettigede til at deltage i den samlede undersøgelse, men vil ikke deltage i spørgeskemaerne med patientrapporteret resultat under hele forsøget.
8. Genregistrering af en forsøgsperson, der har afbrudt undersøgelsen som en præ-randomiseringsskærmsvigt (dvs. en samtykket patient, som ikke blev randomiseret og ikke modtog nogen undersøgelsesbehandling) er tilladt. Hvis man gentilmelder sig, skal forsøgspersonen give sit samtykke igen. Kun de screeningsprocedurer, der udføres uden for protokol-specificeret timing, må gentages; hvis biopsier og korrelative blodprøver allerede var taget, og patienten ikke har modtaget nogen systemisk anti-cancerbehandling, siden de blev opnået, behøver de ikke at blive gentaget.

Ekskluderingskriterier:

1. Mere end 2 linjer med kemoterapi i metastaserende omgivelser
2. Mere end 1 tidligere linje med checkpoint-hæmmerbehandling i metastaserende omgivelser
3. Forudgående behandling med sacituzumab, govitecan

4. Samtidig kræftbehandling. Påkrævet udvaskning fra tidligere behandlinger er som følger:

   • Kemoterapi: >= 14 dage
   • Større operation: >=14 dage (forudsat at sårheling er tilstrækkelig)
   • Stråling: >= 7 dage
   • Udrednings-/biologisk behandling (halveringstid =< 40 timer): >= 14 dage
   • Udrednings-/biologisk terapi (halveringstid > 40 timer): >= 28 dage

   • Brug af kortikosteroider eller immunsuppressiv medicin er udelukkende, bortset fra følgende i fravær af aktiv autoimmun sygdom:

     • Forsøgspersoner har tilladelse til at bruge kortikosteroider med minimal systemisk absorption (f. topisk, okulær, intraartikulær, intranasal og inhaleret)
     • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser =< 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende er tilladt
     • Adrenal erstatningssteroiddoser inklusive doser > 10 mg dagligt prednison er tilladt
     • En kort (mindre end 3 uger) kur med kortikosteroider til profylakse (f.eks. CT-scanning præmedicinering mod kontrastfarveallergi) eller til behandling af ikke-autoimmune tilstande (f. forsinket overfølsomhedsreaktion forårsaget af et kontaktallergen) er tilladt
5. Tidligere ondartet sygdom, bortset fra brystkræft inden for de sidste 5 år, med undtagelse af basal- eller pladecellecarcinom i huden, cervixcarcinom in situ eller lavrisikokræftformer, der anses for at være helbredende behandlet (dvs. fuldstændig remission opnået mindst 2 år før første dosis af undersøgelseslægemidler OG yderligere behandling ikke påkrævet, mens du modtager undersøgelsesbehandling)

6. Alle forsøgspersoner med metastaser i centralnervesystemet og/eller karcinomatøs meningitis, undtagen dem, der opfylder følgende kriterier:

   • Hjernemetastaser, der er blevet behandlet lokalt og er klinisk stabile i mindst 2 uger før indskrivning
   • Ingen vedvarende neurologiske symptomer, der er relateret til hjernens lokalisering af sygdommen (følger, der er en konsekvens af behandlingen af ​​hjernemetastaserne er acceptable)
   • Forsøgspersoner skal enten være steroidfri eller på en stabil eller faldende dosis på =< 10 mg dagligt prednison (eller tilsvarende)
7. Modtagelse af enhver organtransplantation inklusive allogen stamcelletransplantation

8. Betydelige akutte eller kroniske infektioner, herunder blandt andre:

   • Kendt historie med test positiv for humant immundefektvirus (HIV) eller erhvervet immundefektsyndrom (AIDS); test er ikke påkrævet for denne protokol.
   • En historie med en positiv test for hepatitis B-virus (HBV) overfladeantigen (og/eller kerneantistof) og/eller bekræftende hepatitis C-virus (HCV) ribonukleinsyre (RNA) (hvis anti-HCV-antistof testede positivt); test er ikke påkrævet for denne protokol

9. Aktiv autoimmun sygdom med rimelig mulighed for klinisk signifikant forværring ved modtagelse af et immunstimulerende middel:

   • Personer med type 1-diabetes mellitus, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hyperthyreoideasygdom, der ikke kræver immunsuppressiv behandling, er kvalificerede
   • Forsøgspersoner, der kræver hormonerstatning med kortikosteroider, er berettigede, hvis steroiderne kun administreres med det formål at hormonal erstatning og i doser =< 10 mg eller 10 mg ækvivalent prednison pr. dag
   • Administration af steroider ad en vej, der vides at resultere i en minimal systemisk eksponering (topisk, intranasal, intro-okulær eller inhalation) er acceptabel
10. Anamnese med interstitiel lungesygdom, der er symptomatisk, eller som kan interferere med påvisning eller håndtering af formodet lægemiddelrelateret lungetoksicitet
11. Ukontrolleret astma (defineret som at have 3 eller flere af følgende træk ved delvist kontrolleret astma inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling: Dagtidssymptomer mere end to gange om ugen, enhver begrænsning af aktiviteter, eventuelle natlige symptomer/opvågnen, behov for lindring/redning inhalator mere end to gange om ugen, eller kendt lungefunktion [peak ekspiratorisk flow (PEF) eller forceret ekspiratorisk volumen på 1 sekund (FEV1)] uden administration af en bronkodilatator, der er < 80 % forudsagt eller personlig bedste [hvis kendt])
12. Aktuel symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association > klasse II), ustabil hjertearytmi, der kræver behandling (f.eks. medicin eller pacemaker), ustabil angina (f.eks. nye, forværrede eller vedvarende ubehag i brystet), ukontrolleret hypertension (systolisk > 160 mmHg eller diastolisk > 100 mmHg) eller kendt hjerteudstødningsfraktion under den nedre grænse for institutionel normal. Eller et af følgende, der forekommer inden for 6 måneder (180 dage) før første dosis avelumab: Myokardieinfarkt, koronar/perifer arterie bypassgraft, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald. (Brug af antihypertensiv medicin til at kontrollere blodtrykket er tilladt.)
13. Patienter, der har neuromuskulære lidelser, der er forbundet med forhøjet kreatinkinase (CK)
14. Anamnese med akut eller kronisk pancreatitis
15. Anamnese eller aktuelle tegn på retinal veneokklusion (RVO) eller aktuelle risikofaktorer for RVO inklusive ukontrolleret glaukom, okulær hypertension, anamnese med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndromer (patienter med tidligere lungeemboli eller dyb venetrombose (DVT) er tilladt på undersøge, om de også er på antikoagulering som nævnt i (16) nedenfor); historie med retinal degenerativ sygdom.
16. Behov for antikoagulantbehandling med orale vitamin K-antagonister såsom Coumadin (warfarin). Lavdosis antikoagulantia til opretholdelse af åbenhed i en central veneadgangsanordning eller forebyggelse af dyb venetrombose eller lungeemboli er tilladt. Terapeutisk brug af lavmolekylære heparin- eller faktor Xa-hæmmere er tilladt, forudsat at patienter sikkert er i stand til at afbryde det før biopsiprocedurer.
17. Vedvarende toksicitet relateret til tidligere behandling, som ikke er reduceret til grad 1 (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 5.0); dog er alopeci og sensorisk neuropati grad =< 2 acceptabelt
18. Kendt alvorlige (grad >= 3 NCI-CTCAE v5.0) overfølsomhedsreaktioner over for monoklonale antistoffer eller anafylaksi i anamnesen
19. Vaccination inden for 28 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidler og under forsøg er forbudt, undtagen administration af inaktiverede vacciner (f.eks. inaktiveret influenzavaccine)
20. Gravide eller ammende kvinder
21. Kendt aktuelt alkohol- eller stofmisbrug
22. Fanger eller forsøgspersoner, der er ufrivilligt fængslet
23. Kendt psykiatrisk tilstand, social omstændighed eller anden medicinsk tilstand, som med rimelighed vurderes af patientens undersøgelseslæge til uacceptabelt at øge risikoen for undersøgelsesdeltagelse; eller at forbyde forståelse eller afgivelse af informeret samtykke eller forventet overholdelse af planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre undersøgelseskrav.