Avelumab s binimetinibem, sacituzumabem govitekanem nebo liposomálním doxorubicinem při léčbě pacientů se stádiem IV nebo neresekovatelným, recidivujícím trojitě negativním karcinomem prsu (InCITe)

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas
2. Subjekty ve věku >= 18 let
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1

4. Invazivní karcinom prsu klinického stadia IV nebo neresekabilní lokoregionální recidiva invazivního karcinomu prsu splňující následující kritéria:

   • Estrogenový receptor (ER)/progesteronový receptor (PR)-negativní (=< 5 % buněk) imunohistochemicky (IHC) a lidský epidermální růst (HER2) negativní (pomocí IHC nebo fluorescenční in situ hybridizace (FISH))
   • Měřitelné onemocnění, jak je definováno kritérii Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) verze 1.1, po kterém může následovat počítačová tomografie (CT) nebo magnetická rezonance (MRI). Jsou povoleny měřitelné lytické kostní léze a/nebo kožní léze. Po kožních lézích musí také následovat fotografování s měřicími nástroji na fotografii v každém časovém bodě hodnocení nádoru. Ultrazvuk může být použit ke sledování lézí prsu, které nejsou viditelné CT po diskusi s předsedou studie
   • V době vstupu do studie podléhají biopsii
   • Známý stav nádoru/imunitní buňky PD-L1 jakýmkoliv testem

5. Přiměřená funkce orgánů včetně:

   • Srdeční ejekční frakce na úrovni ústavní spodní hranice normálu nebo nad ní, jak bylo hodnoceno buď echokardiogramem, nebo skenem s vícenásobnou akvizicí (MUGA)
   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,0 x 10^9/l (může dostávat růstový faktor)
   • Krevní destičky >= 100 x 10^9/L
   • Hemoglobin >= 9 g/dl (může být podán transfuzí)
   • Celkový sérový bilirubin = < 1,5násobek horní hranice normálu (ULN)
   • Aspartátaminotransferáza (AST/sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT)) a alaninaminotransferáza (ALT/sérová glutamátpyruváttransamináza (SGPT)) =< 2,5 x ULN (nebo =< 5 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy)
   • Sérový kreatinin =< 1,5 x ULN nebo odhadovaná clearance kreatininu >= 50 ml/min, vypočteno pomocí rovnice Cockcroft-Gault (CG)
   • Protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) =< 1,5 x ULN
   • Hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) v rámci ústavních normálních limitů (zařazení pacientů s hladinami TSH nad nebo pod ústavním normálním limitem v situacích, kdy má pacient normální hladiny trijodtyroninu (T3) a volného tyroxinu (FT4), může být povoleno po diskusi se studií židle)
   • Amyláza =< 1 x ULN vyšetření je vyžadováno pouze u pacientů s anamnézou pankreatických poruch (abnormality, které nejsou pankreatického původu, jsou povoleny)

6. Pacienti mužského a ženského pohlaví ve fertilním věku musí souhlasit s používáním alespoň dvou metod přijatelné antikoncepce od 15 dnů před podáním první zkušební léčby do alespoň 30 dnů po poslední dávce studovaného léku (léků) účastníkem studie.

   *POZNÁMKA: Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako ženy, které nejsou chirurgicky sterilní nebo po menopauze (tj. pacientka neprodělala bilaterální tubární ligaci, bilaterální ooforektomii nebo kompletní hysterektomii; nebo neměla amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařská příčina). Postmenopauzální stav u žen mladších 55 let by měl být potvrzen hladinou sérového folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v laboratorním referenčním rozmezí pro ženy po menopauze

7. Pacienti, kteří nejsou schopni číst/psát v angličtině, jsou způsobilí k účasti na celkové studii, ale během studie se nebudou účastnit dotazníků o výsledku hlášených pacientem.
8. Znovuzařazení subjektu, který přerušil studii z důvodu selhání předrandomizačního screeningu (tj. souhlasného pacienta, který nebyl randomizován a nedostal žádnou studijní léčbu), je povoleno. V případě opětovného zápisu musí subjekt znovu souhlasit. Musí se opakovat pouze screeningové postupy prováděné mimo protokolem specifikované načasování; pokud již byly odebrány biopsie a korelační vzorky krve a pacient od jejich získání nepodstoupil žádnou systémovou protinádorovou léčbu, není třeba je opakovat.

Kritéria vyloučení:

1. Více než 2 linie chemoterapie v metastatickém nastavení
2. Více než 1 předchozí linie léčby inhibitorem kontrolního bodu u metastatického onemocnění
3. Předchozí léčba sacituzumabem, govitekanem

4. Souběžná protinádorová léčba. Požadované vymývání z předchozích terapií je následující:

   • Chemoterapie: >= 14 dní
   • Velký chirurgický zákrok: >= 14 dní (za předpokladu dostatečného hojení ran)
   • Záření: >= 7 dní
   • Vyšetřovací/biologická léčba (poločas =< 40 hodin): >= 14 dní
   • Vyšetřovací/biologická léčba (poločas > 40 hodin): >= 28 dní

   • Použití kortikosteroidů nebo imunosupresivních léků je vyloučeno, s výjimkou následujících případů, kdy není aktivní autoimunitní onemocnění:

     • Subjektům je povoleno používat kortikosteroidy s minimální systémovou absorpcí (např. lokální, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační)
     • Jsou povoleny systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách = < 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu
     • Jsou povoleny dávky steroidů pro náhradu nadledvin včetně dávek > 10 mg prednisonu denně
     • Krátká (méně než 3 týdny) kúra kortikosteroidů pro profylaxi (např. Premedikace CT vyšetření proti alergii na kontrastní barviva) nebo k léčbě neautoimunitních stavů (např. hypersenzitivní reakce opožděného typu způsobená kontaktním alergenem) je povolena
5. Předchozí maligní onemocnění jiné než karcinom prsu v posledních 5 letech, s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, karcinomu děložního čípku in situ nebo karcinomu s nízkým rizikem považovaným za kurativní (tj. kompletní remise dosažená alespoň 2 roky před první dávkou studovaných léků A další léčba není vyžadována během léčby ve studii)

6. Všichni jedinci s metastázami do centrálního nervového systému a/nebo karcinomatózní meningitidou, kromě těch, kteří splňují následující kritéria:

   • Mozkové metastázy, které byly léčeny lokálně a jsou klinicky stabilní alespoň 2 týdny před zařazením
   • Žádné přetrvávající neurologické příznaky související s mozkovou lokalizací onemocnění (následky, které jsou důsledkem léčby mozkových metastáz, jsou přijatelné)
   • Subjekty musí být buď bez steroidů, nebo na stabilní či klesající dávce =< 10 mg prednisonu denně (nebo ekvivalentu)
7. Příjem jakékoli transplantace orgánů včetně alogenní transplantace kmenových buněk

8. Významné akutní nebo chronické infekce, mimo jiné:

   • Známá historie pozitivního testování na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo syndrom získané imunodeficience (AIDS); testování není pro tento protokol vyžadováno.
   • Anamnéza pozitivního testu na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV) (a/nebo jádrová protilátka) a/nebo potvrzující ribonukleovou kyselinu (RNA) viru hepatitidy C (HCV) (pokud byly protilátky proti HCV pozitivní); testování není pro tento protokol vyžadováno

9. Aktivní autoimunitní onemocnění s rozumnou možností klinicky významného zhoršení při podávání imunostimulační látky:

   • Subjekty s diabetes mellitus 1. typu, vitiligem, psoriázou, hypo- nebo hypertyreoidálním onemocněním nevyžadujícím imunosupresivní léčbu jsou způsobilé
   • Subjekty vyžadující hormonální substituci kortikosteroidy jsou způsobilé, pokud jsou steroidy podávány pouze za účelem hormonální substituce a v dávkách = < 10 mg nebo ekvivalent 10 mg prednisonu denně
   • Je přijatelné podávání steroidů cestou, o které je známo, že vede k minimální systémové expozici (lokální, intranazální, intraokulární nebo inhalační).
10. Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze, které je symptomatické nebo které může interferovat s detekcí nebo léčbou podezření na plicní toxicitu související s léky
11. Nekontrolované astma (definované jako mající 3 nebo více z následujících příznaků částečně kontrolovaného astmatu během 28 dnů před zahájením studijní léčby: denní příznaky více než dvakrát týdně, jakékoli omezení aktivit, jakékoli noční příznaky/probouzení, potřeba úlevy/záchrany inhalátoru více než dvakrát týdně nebo známá funkce plic [vrcholový výdechový průtok (PEF) nebo usilovný výdechový objem za 1 sekundu (FEV1)] bez podání bronchodilatátoru, které je < 80 % předpokládané nebo osobní maximum [pokud je známo])
12. Současné symptomatické městnavé srdeční selhání (New York Heart Association > třída II), nestabilní srdeční arytmie vyžadující léčbu (např. léky nebo kardiostimulátor), nestabilní angina pectoris (např. nový, zhoršující se nebo přetrvávající dyskomfort na hrudi), nekontrolovaná hypertenze (systolická > 160 mmHg nebo diastolická > 100 mmHg) nebo známá srdeční ejekční frakce pod spodní hranicí ústavní normy. Nebo kterýkoli z následujících projevů během 6 měsíců (180 dní) před první dávkou avelumabu: Infarkt myokardu, bypass koronární/periferní tepny, cerebrovaskulární příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka. (Použití antihypertenzních léků ke kontrole krevního tlaku je povoleno.)
13. Pacienti s neuromuskulárními poruchami spojenými se zvýšenou kreatinkinázou (CK)
14. Akutní nebo chronická pankreatitida v anamnéze
15. Anamnéza nebo současný důkaz okluze retinální žíly (RVO) nebo současné rizikové faktory pro RVO včetně nekontrolovaného glaukomu, oční hypertenze, hyperviskozity v anamnéze nebo hyperkoagulačních syndromů (pacientům s anamnézou plicní embolie nebo hluboké žilní trombózy (DVT) je povolen zjistěte, zda jsou také na antikoagulaci, jak je uvedeno v (16) níže); anamnéza degenerativního onemocnění sítnice.
16. Požadavek antikoagulační léčby perorálními antagonisty vitaminu K, jako je Coumadin (warfarin). Jsou povoleny nízké dávky antikoagulancií pro udržení průchodnosti v zařízení pro centrální žilní přístup nebo prevenci hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie. Terapeutické použití nízkomolekulárního heparinu nebo inhibitorů faktoru Xa je povoleno za předpokladu, že pacienti jsou bezpečně schopni je před biopsií přerušit.
17. Přetrvávající toxicita související s předchozí terapií, která se nesnížila na stupeň 1 (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) verze 5.0); avšak alopecie a stupeň senzorické neuropatie =< 2 jsou přijatelné
18. Známé závažné (stupeň >= 3 NCI-CTCAE v5.0) hypersenzitivní reakce na monoklonální protilátky nebo anafylaxe v anamnéze
19. Očkování do 28 dnů od první dávky studovaných léků a během zkoušky je zakázáno, s výjimkou podávání inaktivovaných vakcín (například inaktivované vakcíny proti chřipce)
20. Těhotné nebo kojící ženy
21. Známé současné zneužívání alkoholu nebo drog
22. Vězni nebo subjekty, které jsou nedobrovolně uvězněny
23. Známý psychiatrický stav, sociální okolnost nebo jiný zdravotní stav přiměřeně posouzený ošetřujícím lékařem pacienta za nepřijatelně zvyšující riziko účasti ve studii; nebo zakázat pochopení nebo poskytnutí informovaného souhlasu nebo předpokládané dodržování plánovaných návštěv, léčebného plánu, laboratorních testů a dalších požadavků studie.