Avelumab Binimetinibbel, Sacituzumab Govitecannel vagy Liposzomális Doxorubicinnel IV. stádiumú vagy nem reszekálható, visszatérő hármas negatív emlőrákos betegek kezelésében (InCITe)

Bevételi kritériumok:

1. Aláírt és keltezett írásos tájékozott hozzájárulás
2. Alanyok >= 18 évesek
3. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1

4. IV. klinikai stádiumú invazív emlőrák vagy az invazív emlőrák nem reszekálható lokoregionális kiújulása, amely megfelel a következő kritériumoknak:

   • Ösztrogénreceptor (ER)/progeszteronreceptor (PR)-negatív (=<5% sejt) immunhisztokémiával (IHC) és humán epidermális növekedés (HER2) negatív (IHC-vel vagy fluoreszcens in situ hibridizációval (FISH))
   • Mérhető betegség, amelyet a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1-es verziója határoz meg, és amelyet számítógépes tomográfia (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotás (MRI) követhet. Mérhető lítikus csontlézió(k) és/vagy bőrelváltozás(ok) megengedettek. A bőrelváltozásokat a fényképen belüli mérőeszközökkel történő fényképezésnek is követnie kell minden daganatkiértékelési időpontban. Ultrahang használható a CT-vel nem látható mellelváltozások követésére a vizsgálati elnökkel folytatott megbeszélést követően
   • A vizsgálatba való belépéskor biopsziára alkalmas
   • Ismert tumor/immunsejt PD-L1 státusz bármely vizsgálattal

5. Megfelelő szervi működés, beleértve:

   • A szív ejekciós frakciója a normál intézményi alsó határán vagy felette, echokardiogrammal vagy többszörös felvétellel (MUGA) értékelve
   • Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1,0 x 10^9/l (növekedési faktort kapott)
   • Vérlemezkék >= 100 x 10^9/l
   • Hemoglobin >= 9 g/dl (lehet, hogy transzfundált)
   • A szérum teljes bilirubin értéke a normálérték felső határának 1,5-szerese (ULN)
   • Aszpartát-aminotranszferáz (AST/szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz (SGOT)) és alanin-aminotranszferáz (ALT/szérum glutamát-piruvát-transzamináz (SGPT)) =< 2,5 x ULN (vagy =< 5 x ULN, ha májmetasztázisok vannak jelen)
   • Szérum kreatinin = < 1,5 x ULN vagy becsült kreatinin clearance >= 50 ml/perc, a Cockcroft-Gault (CG) egyenlet alapján számítva
   • Protrombin idő (PT)/nemzetközi normalizált arány (INR) =< 1,5 x ULN
   • A pajzsmirigy-stimuláló hormon (TSH) az intézményi normál határokon belül (olyan betegek felvétele, akiknek a TSH szintje meghaladja vagy alatta az intézményi normál határértéket olyan helyzetekben, amikor a betegben a trijód-tironin (T3) és a szabad tiroxin (FT4) szintje normális, a vizsgálattal folytatott megbeszélést követően megengedett szék)
   • Amiláz = < 1 x ULN vizsgálat csak olyan betegeknél szükséges, akiknek anamnézisében hasnyálmirigy-betegség szerepel (nem hasnyálmirigy eredetű eltérés megengedett)

6. A fogamzóképes korú férfi- és nőbetegeknek meg kell állapodniuk abban, hogy legalább két elfogadható fogamzásgátlási módszert alkalmaznak az első vizsgálati kezelés beadása előtt 15 nappal a vizsgálati gyógyszer(ek) végső dózisa után legalább 30 napig.

   * MEGJEGYZÉS: Fogamzóképes nők azok, akik nem műtétileg sterilek vagy nem posztmenopauzálisak (azaz a betegen nem volt kétoldali petevezeték lekötés, kétoldali peteeltávolítás vagy teljes méheltávolítás; vagy 12 hónapig nem volt amenorrhoeás alternatív orvosi ok). Az 55 év alatti nők posztmenopauzás állapotát a szérum follikulus-stimuláló hormon (FSH) szintjével kell megerősíteni a posztmenopauzás nők laboratóriumi referenciatartományán belül

7. Azok a betegek, akik nem tudnak angolul írni/olvasni, részt vehetnek a teljes vizsgálatban, de nem vesznek részt a Patient-Reported Outcome kérdőívekben a vizsgálat során.
8. Megengedett egy olyan alany újbóli felvétele, aki a randomizálás előtti szűrési kudarc miatt abbahagyta a vizsgálatot (azaz egy beleegyező beteg, akit nem randomizáltak és nem kapott semmilyen vizsgálati kezelést). Újbóli beiratkozás esetén az alany újbóli hozzájárulása szükséges. Csak a protokollban meghatározott időzítésen kívül végzett szűrési eljárásokat kell megismételni; Ha már vettek biopsziát és korrelatív vérmintát, és a beteg nem kapott szisztémás rákellenes terápiát a felvételük óta, akkor azokat nem kell megismételni.

Kizárási kritériumok:

1. Több mint 2 sor kemoterápia metasztatikus környezetben
2. Több mint 1 korábbi ellenőrzési pont inhibitor terápia áttétes környezetben
3. Előzetes sacituzumab, govitecan kezelés

4. Egyidejű rákellenes terápia. A korábbi terápiákból származó szükséges kimosódás a következő:

   • Kemoterápia: >= 14 nap
   • Nagy műtét: >=14 nap (feltéve, hogy a sebgyógyulás megfelelő)
   • Sugárzás: >= 7 nap
   • Vizsgálati/biológiai terápia (felezési idő =< 40 óra): >= 14 nap
   • Vizsgálati/biológiai terápia (felezési idő > 40 óra): >= 28 nap

   • Kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazása kizárt, kivéve aktív autoimmun betegség hiányában:

     • Az alanyok számára megengedett a minimális szisztémás felszívódású kortikoszteroidok alkalmazása (pl. helyi, okuláris, intraartikuláris, intranazális és inhalációs)
     • Szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisban = < 10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű gyógyszer megengedett
     • Mellékvese-pótló szteroid dózisok, beleértve a napi 10 mg-nál nagyobb prednizont is, megengedettek
     • Rövid (3 hétnél rövidebb) kortikoszteroid-kúra megelőzés céljából (pl. CT-vizsgálat premedikáció kontrasztfesték allergia ellen) vagy nem autoimmun állapotok kezelésére (pl. kontakt allergén okozta késleltetett típusú túlérzékenységi reakció) megengedett
5. Korábbi, az emlőráktól eltérő rosszindulatú betegség az elmúlt 5 évben, kivéve a bőr bazális vagy laphámsejtes karcinómáját, az in situ méhnyakrákot vagy az alacsony kockázatú, gyógyítólag kezelt daganatokat (pl. teljes remisszió elérése legalább 2 évvel a vizsgálati gyógyszerek első adagja előtt, ÉS további terápia nem szükséges a vizsgálati kezelés alatt)

6. Minden központi idegrendszeri áttétben és/vagy karcinómás agyhártyagyulladásban szenvedő alany, kivéve azokat, akik megfelelnek a következő kritériumoknak:

   • Olyan agyi áttétek, amelyeket lokálisan kezeltek és klinikailag stabilak legalább 2 hétig a felvétel előtt
   • Nincsenek folyamatos neurológiai tünetek, amelyek a betegség agyi lokalizációjával kapcsolatosak (az agyi metasztázisok kezelésének következményei elfogadhatók)
   • Az alanyoknak vagy nem kell szedniük a szteroidokat, vagy stabil vagy csökkenő, =< 10 mg napi prednizont (vagy azzal egyenértékűt) kell szedniük.
7. Bármilyen szervátültetés átvétele, beleértve az allogén őssejt-transzplantációt is

8. Jelentős akut vagy krónikus fertőzések, többek között:

   • Ismert, hogy a kórelőzményben pozitív tesztet adtak ki humán immundeficiencia vírusra (HIV) vagy szerzett immunhiányos szindrómára (AIDS); ehhez a protokollhoz nincs szükség tesztelésre.
   • A hepatitis B vírus (HBV) felületi antigénje (és/vagy core antitest) és/vagy megerősítő hepatitis C vírus (HCV) ribonukleinsav (RNS) tesztje pozitív (ha az anti-HCV antitest pozitív lett); ehhez a protokollhoz nincs szükség tesztelésre

9. Aktív autoimmun betegség, klinikailag jelentős állapotromlás ésszerű lehetőségével immunstimuláló szer alkalmazása esetén:

   • 1-es típusú diabetes mellitusban, vitiligóban, pikkelysömörben, immunszuppresszív kezelést nem igénylő hypo- vagy hyperthyreosisban szenvedő betegek jogosultak
   • A kortikoszteroidokkal történő hormonpótlásra szoruló alanyok jogosultak, ha a szteroidokat csak hormonpótlás céljára adják, és napi 10 mg-nál vagy 10 mg-nál ekvivalens prednizonnál kisebb dózisban.
   • A szteroidok olyan úton történő beadása elfogadható, amelyről ismert, hogy minimális szisztémás expozíciót eredményez (topikus, intranazális, intraokuláris vagy belélegzés).
10. Az anamnézisben szereplő intersticiális tüdőbetegség, amely tüneti jellegű, vagy amely zavarhatja a gyógyszerrel összefüggő feltételezett tüdőtoxicitás kimutatását vagy kezelését
11. Nem kontrollált asztma (amely a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül a részlegesen kontrollált asztma alábbi jellemzői közül 3 vagy több jellemzővel rendelkezik: Nappali tünetek hetente többször, tevékenység korlátozása, bármilyen éjszakai tünet/ébrenlét, enyhítő/mentő szükséglet inhalátor hetente többször, vagy ismert tüdőfunkció [csúcs kilégzési áramlás (PEF) vagy kényszerített kilégzési térfogat 1 másodperc alatt (FEV1)] hörgőtágító alkalmazása nélkül, amely < 80%-os előrejelzés vagy személyes legjobb [ha ismert])
12. Jelenlegi tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association > II. osztály), kezelést igénylő instabil szívritmuszavar (pl. gyógyszeres kezelés vagy pacemaker), instabil angina (pl. új, súlyosbodó vagy tartós mellkasi diszkomfort, kontrollálatlan magas vérnyomás (szisztolés > 160 Hgmm vagy diasztolés > 100 Hgmm), vagy az ismert szívejekciós frakció az intézményi normálérték alsó határa alatt. Vagy az alábbiak bármelyike, amely az avelumab első adagját megelőző 6 hónapon belül (180 napon belül) fordul elő: Szívinfarktus, koszorúér/perifériás artéria bypass graft, cerebrovascularis baleset vagy tranziens ischaemiás roham. (A vérnyomás szabályozására vérnyomáscsökkentő gyógyszerek alkalmazása megengedett.)
13. Az emelkedett kreatin-kináz (CK) szintjével összefüggő neuromuszkuláris rendellenességekben szenvedő betegek
14. Akut vagy krónikus hasnyálmirigy-gyulladás az anamnézisben
15. A retina véna elzáródásának (RVO) anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékai, vagy az RVO jelenlegi kockázati tényezői, beleértve a kontrollálatlan glaukómát, a okuláris hipertóniát, a kórelőzményben szereplő hiperviszkozitást vagy hiperkoagulabilitási szindrómákat (azok a betegek, akiknek kórtörténetében tüdőembólia vagy mélyvénás trombózis (DVT) szerepel, megengedett vizsgálja meg, hogy az alábbi (16) pontban leírtak szerint véralvadásgátló kezelésben is részesülnek-e); retina degeneratív betegség a kórtörténetében.
16. Orális K-vitamin antagonistákkal, például coumadinnal (warfarin) végzett antikoaguláns terápia szükségessége. Alacsony dózisú antikoagulánsok a központi vénás hozzáférési eszköz átjárhatóságának fenntartásához, vagy a mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia megelőzéséhez megengedettek. Kis molekulatömegű heparin vagy Xa faktor inhibitorok terápiás alkalmazása megengedett, feltéve, hogy a betegek biztonságosan meg tudják szakítani a biopsziás eljárások előtt.
17. A korábbi terápiához kapcsolódó tartós toxicitás, amely nem csökkent 1. fokozatra (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) 5.0 verzió); azonban az alopecia és a szenzoros neuropathia fokozata =< 2 elfogadható
18. Ismert súlyos (>= 3. fokozatú NCI-CTCAE v5.0) túlérzékenységi reakciók monoklonális antitestekkel szemben, vagy anafilaxiás sokk az anamnézisben
19. A vizsgálati gyógyszer első adagját követő 28 napon belül és a vizsgálat ideje alatt tilos a vakcinázás, kivéve az inaktivált vakcinák (például inaktivált influenza elleni vakcina) beadását.
20. Terhes vagy szoptató nők
21. Ismert alkohol- vagy kábítószer-visszaélés
22. Foglyok vagy alattvalók, akiket önkéntelenül bebörtönöznek
23. Ismert pszichiátriai állapot, szociális körülmény vagy más egészségügyi állapot, amelyet a páciens vizsgálati orvosa ésszerűen ítél meg, és amely elfogadhatatlanul növeli a vizsgálatban való részvétel kockázatát; vagy megtiltja a tájékozott beleegyezés megértését vagy megadását, vagy a tervezett látogatások, kezelési ütemterv, laboratóriumi vizsgálatok és egyéb vizsgálati követelmények várható betartását.