Avelumab con binimetinib, sacituzumab govitecan o doxorrubicina liposomal en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama triple negativo recurrente, no resecable o en estadio IV (InCITe)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito firmado y fechado
2. Sujetos >= 18 años de edad
3. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1

4. Cáncer de mama invasivo en estadio clínico IV o recurrencia locorregional irresecable de cáncer de mama invasivo que cumpla los siguientes criterios:

   • Receptor de estrógeno (ER)/receptor de progesterona (PR) negativo (=< 5% de células) por inmunohistoquímica (IHC) y crecimiento epidérmico humano (HER2) negativo (por IHC o hibridación fluorescente in situ (FISH))
   • Enfermedad medible tal como se define en los criterios de la versión 1.1 de los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) y que puede ser seguida por tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN). Se permiten lesiones óseas líticas medibles y/o lesiones cutáneas. Las lesiones cutáneas también deben ser seguidas por fotografías con herramientas de medición dentro de la fotografía en cada momento de evaluación del tumor. La ecografía se puede usar para hacer un seguimiento de las lesiones mamarias que no son visibles por TC luego de una discusión con el presidente del estudio.
   • Susceptible de biopsia en el momento del ingreso al estudio
   • Estado conocido de tumor/célula inmunitaria PD-L1 mediante cualquier ensayo

5. Función adecuada de los órganos, que incluye:

   • Fracción de eyección cardíaca en o por encima del límite inferior normal institucional, según lo evaluado por ecocardiograma o exploración de adquisición multigated (MUGA)
   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,0 x 10^9/L (puede haber recibido factor de crecimiento)
   • Plaquetas >= 100 x 10^9/L
   • Hemoglobina >= 9 g/dL (puede haber sido transfundida)
   • Bilirrubina sérica total = < 1,5 veces el límite superior normal (LSN)
   • Aspartato aminotransferasa (AST/transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT)) y alanina aminotransferasa (ALT/glutamato piruvato transaminasa sérica (SGPT)) =< 2,5 x ULN (o =< 5 x ULN si hay metástasis hepáticas)
   • Creatinina sérica =< 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina estimado >= 50 ml/min calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault (CG)
   • Tiempo de protrombina (PT)/índice internacional normalizado (INR) =< 1,5 x LSN
   • Hormona estimulante de la tiroides (TSH) dentro de los límites normales institucionales (se puede permitir la inscripción de pacientes con niveles de TSH por encima o por debajo del límite normal institucional en situaciones en las que el paciente tiene niveles normales de triyodotironina (T3) y tiroxina libre (FT4) luego de discutir con el estudio silla)
   • La prueba de amilasa =< 1 x ULN solo se requiere en pacientes con antecedentes de trastornos pancreáticos (se permiten anomalías que no sean de origen pancreático)

6. Los pacientes masculinos y femeninos en edad fértil deben aceptar usar al menos dos métodos anticonceptivos aceptables desde 15 días antes de la primera administración del tratamiento del ensayo hasta al menos 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio del participante del estudio.

   * NOTA: Las mujeres en edad fértil se definen como aquellas que no son quirúrgicamente estériles o posmenopáusicas (es decir, la paciente no ha tenido una ligadura de trompas bilateral, una ovariectomía bilateral o una histerectomía completa; o no ha tenido amenorrea durante 12 meses sin una causa médica alternativa). El estado posmenopáusico en mujeres menores de 55 años debe confirmarse con un nivel sérico de hormona estimulante del folículo (FSH) dentro del rango de referencia de laboratorio para mujeres posmenopáusicas

7. Los pacientes que no pueden leer/escribir en inglés son elegibles para participar en el estudio general, pero no participarán en los cuestionarios de resultados informados por el paciente durante todo el ensayo.
8. Se permite la reinscripción de un sujeto que haya interrumpido el estudio debido a una falla en la evaluación previa a la aleatorización (es decir, un paciente autorizado que no fue aleatorizado y no recibió ningún tratamiento del estudio). Si se vuelve a inscribir, el sujeto debe volver a dar su consentimiento. Solo se deben repetir los procedimientos de detección realizados fuera del tiempo especificado por el protocolo; si ya se obtuvieron biopsias y muestras de sangre correlativas, y el paciente no ha recibido ninguna terapia anticancerosa sistémica desde que se obtuvieron, no es necesario repetirlas.

Criterio de exclusión:

1. Más de 2 líneas de quimioterapia en el entorno metastásico
2. Más de 1 línea previa de terapia con inhibidores de puntos de control en el entorno metastásico
3. Tratamiento previo con sacituzumab, govitecan

4. Terapia contra el cáncer concurrente. El lavado requerido de terapias anteriores es el siguiente:

   • Quimioterapia: >= 14 días
   • Cirugía mayor: >=14 días (siempre que la cicatrización de la herida sea adecuada)
   • Radiación: >= 7 días
   • Terapia en investigación/biológica (vida media =< 40 horas): >= 14 días
   • Terapia en investigación/biológica (vida media > 40 horas): >= 28 días

   • El uso de corticosteroides o medicamentos inmunosupresores es excluyente, excepto lo siguiente en ausencia de enfermedad autoinmune activa:

     • Se permite a los sujetos el uso de corticosteroides con absorción sistémica mínima (p. tópico, ocular, intraarticular, intranasal e inhalado)
     • Se permiten corticoides sistémicos a dosis fisiológicas =< 10 mg/día de prednisona o equivalente
     • Se permiten dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal, incluidas dosis > 10 mg diarios de prednisona
     • Un curso breve (menos de 3 semanas) de corticosteroides para la profilaxis (p. premedicación de la tomografía computarizada contra la alergia a los medios de contraste) o para el tratamiento de afecciones no autoinmunes (p. reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por un alérgeno de contacto) está permitida
5. Enfermedad maligna previa distinta del cáncer de mama en los últimos 5 años, con la excepción del carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel, el carcinoma de cuello uterino in situ o los cánceres de bajo riesgo que se consideran tratados curativamente (es decir, remisión completa lograda al menos 2 años antes de la primera dosis de los medicamentos del estudio Y no se requiere terapia adicional mientras recibe el tratamiento del estudio)

6. Todos los sujetos con metástasis en el sistema nervioso central y/o meningitis carcinomatosa, excepto aquellos que cumplan los siguientes criterios:

   • Metástasis cerebrales que han sido tratadas localmente y son clínicamente estables durante al menos 2 semanas antes de la inscripción
   • Ausencia de síntomas neurológicos en curso que estén relacionados con la localización cerebral de la enfermedad (se aceptan secuelas que sean consecuencia del tratamiento de las metástasis cerebrales)
   • Los sujetos deben estar sin esteroides o con una dosis estable o decreciente de =< 10 mg diarios de prednisona (o equivalente)
7. Recepción de cualquier trasplante de órgano, incluido el trasplante alogénico de células madre

8. Infecciones agudas o crónicas significativas que incluyen, entre otras:

   • Antecedentes conocidos de resultados positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA); no se requieren pruebas para este protocolo.
   • Antecedentes de una prueba positiva para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (VHB) (y/o anticuerpo central) y/o ácido ribonucleico (ARN) confirmatorio del virus de la hepatitis C (VHC) (si el anticuerpo anti-VHC dio positivo); no se requieren pruebas para este protocolo

9. Enfermedad autoinmune activa con posibilidad razonable de deterioro clínicamente significativo al recibir un agente inmunoestimulador:

   • Son elegibles los sujetos con diabetes mellitus tipo 1, vitíligo, psoriasis, enfermedad hipotiroidea o hipertiroidea que no requieran tratamiento inmunosupresor.
   • Los sujetos que requieren reemplazo hormonal con corticosteroides son elegibles si los esteroides se administran solo con el propósito de reemplazo hormonal y en dosis = < 10 mg o equivalente a 10 mg de prednisona por día
   • Es aceptable la administración de esteroides a través de una vía conocida por dar como resultado una exposición sistémica mínima (tópica, intranasal, intro-ocular o inhalación).
10. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial que sea sintomática o que pueda interferir con la detección o el tratamiento de la sospecha de toxicidad pulmonar relacionada con fármacos
11. Asma no controlada (definida como tener 3 o más de las siguientes características de asma parcialmente controlada dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio: Síntomas diurnos más de dos veces por semana, cualquier limitación de actividades, cualquier síntoma nocturno/despertar, necesidad de alivio/rescate inhalador más de dos veces por semana, o función pulmonar conocida [flujo espiratorio máximo (PEF) o volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1)] sin la administración de un broncodilatador que es < 80% del valor teórico o mejor personal [si se conoce])
12. Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática actual (New York Heart Association > clase II), arritmia cardíaca inestable que requiere tratamiento (p. medicación o marcapasos), angina inestable (p. malestar torácico nuevo, que empeora o persistente), hipertensión no controlada (sistólica > 160 mmHg o diastólica > 100 mmHg), o fracción de eyección cardíaca conocida por debajo del límite inferior de la normalidad institucional. O cualquiera de los siguientes que ocurran dentro de los 6 meses (180 días) antes de la primera dosis de avelumab: infarto de miocardio, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio. (Se permite el uso de medicamentos antihipertensivos para controlar la presión arterial).
13. Pacientes que tienen trastornos neuromusculares asociados con niveles elevados de creatina quinasa (CK)
14. Antecedentes de pancreatitis aguda o crónica.
15. Antecedentes o evidencia actual de oclusión de la vena retiniana (OVR) o factores de riesgo actuales de OVR, incluidos glaucoma no controlado, hipertensión ocular, antecedentes de hiperviscosidad o síndromes de hipercoagulabilidad (los pacientes con antecedentes de embolia pulmonar o trombosis venosa profunda (TVP) pueden estudiar si también están en anticoagulación como se indica en (16) a continuación); Antecedentes de enfermedad degenerativa de la retina.
16. Requerimiento de terapia anticoagulante con antagonistas orales de la vitamina K como Coumadin (warfarina). Se permiten las dosis bajas de anticoagulantes para el mantenimiento de la permeabilidad en un dispositivo de acceso venoso central o la prevención de la trombosis venosa profunda o la embolia pulmonar. Se permite el uso terapéutico de heparina de bajo peso molecular o inhibidores del factor Xa siempre que los pacientes puedan interrumpirlos de manera segura antes de los procedimientos de biopsia.
17. Toxicidad persistente relacionada con la terapia anterior que no se ha reducido al grado 1 (Criterios comunes de toxicidad para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE) versión 5.0); sin embargo, la alopecia y neuropatía sensorial grado =< 2 es aceptable
18. Reacciones de hipersensibilidad graves conocidas (grado >= 3 NCI-CTCAE v5.0) a los anticuerpos monoclonales o antecedentes de anafilaxia
19. Está prohibida la vacunación dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio y durante el ensayo, excepto para la administración de vacunas inactivadas (por ejemplo, vacuna inactivada contra la influenza)
20. Hembras embarazadas o lactantes
21. Abuso actual conocido de alcohol o drogas
22. Prisioneros o sujetos que son encarcelados involuntariamente
23. Condición psiquiátrica conocida, circunstancia social u otra condición médica razonablemente juzgada por el médico del estudio del paciente para aumentar inaceptablemente el riesgo de participación en el estudio; o para prohibir la comprensión o la prestación del consentimiento informado o el cumplimiento anticipado de las visitas programadas, el programa de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros requisitos del estudio.