Avelumab med binimetinib, sacituzumab govitecan eller liposomalt doxorubicin vid behandling av patienter med stadium IV eller icke-resekterbar, återkommande trippelnegativ bröstcancer (InCITe)

Inklusionskriterier:

1. Undertecknat och daterat skriftligt informerat samtycke
2. Försökspersoner >= 18 år
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 eller 1

4. Invasiv bröstcancer i kliniskt stadium IV eller icke-operabelt lokoregionalt återfall av invasiv bröstcancer som uppfyller följande kriterier:

   • Östrogenreceptor (ER)/progesteronreceptor (PR)-negativ (=< 5 % celler) genom immunhistokemi (IHC) och human epidermal tillväxt (HER2) negativ (genom IHC eller fluorescens in situ hybridisering (FISH))
   • Mätbar sjukdom enligt definitionen av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1 kriterier och som kan följas av datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT). En eller flera mätbara lytiska benskador och/eller hudskador är tillåtna. Hudskador måste också följas av fotografering med mätverktyg inom fotografiet vid varje tidpunkt för tumörutvärdering. Ultraljud kan användas för att följa bröstskador som inte syns med CT efter diskussion med studieordförande
   • Mottaglig för biopsi vid tidpunkten för studiestart
   • Känd tumör/immuncells PD-L1-status genom vilken analys som helst

5. Tillräcklig organfunktion inklusive:

   • Hjärtutdrivningsfraktion vid eller över den institutionella nedre normalgränsen, bedömd med antingen ekokardiogram eller multigated acquisition (MUGA) skanning
   • Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1,0 x 10^9/L (kan ha fått tillväxtfaktor)
   • Blodplättar >= 100 x 10^9/L
   • Hemoglobin >= 9 g/dL (kan ha transfunderats)
   • Totalt serumbilirubin =< 1,5 gånger övre normalgräns (ULN)
   • Aspartataminotransferas (AST/serumglutaminoxaloättiksyratransaminas (SGOT)) och alaninaminotransferas (ALT/serumglutamatpyruvattransaminas (SGPT)) =< 2,5 x ULN (eller =< 5 x ULN om levermetastaser finns)
   • Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller uppskattat kreatininclearance >= 50 ml/min beräknat med Cockcroft-Gaults (CG) ekvation
   • Protrombintid (PT)/internationellt normaliserat förhållande (INR) =< 1,5 x ULN
   • Sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) inom institutionella normala gränser (rekrytering av patienter med TSH-nivåer över eller under institutionell normalgräns i situationer där patienten har normala nivåer av trijodtyronin (T3) och fritt tyroxin (FT4) kan tillåtas efter diskussion med studien stol)
   • Amylas =< 1 x ULN-test krävs endast hos patienter med anamnes på bukspottkörtelsjukdomar (avvikelser som inte är av bukspottkörtelursprung är tillåtna)

6. Manliga och kvinnliga patienter i fertil ålder måste gå med på att använda minst två metoder för acceptabel preventivmetod från 15 dagar före den första prövningsbehandlingen till minst 30 dagar efter studiedeltagarens slutliga dos av studieläkemedlet.

   * OBS: Kvinnor i fertil ålder definieras som de som inte är kirurgiskt sterila eller postmenopausala (dvs. patienten har inte genomgått en bilateral äggledarligation, en bilateral ooforektomi eller en fullständig hysterektomi; eller har inte varit amenorro på 12 månader utan en alternativ medicinsk orsak). Postmenopausal status hos kvinnor under 55 år bör bekräftas med en serumnivå av follikelstimulerande hormon (FSH) inom laboratoriets referensintervall för postmenopausala kvinnor

7. Patienter som inte kan läsa/skriva på engelska är berättigade att delta i den övergripande studien men kommer inte att delta i frågeformulären för patientrapporterade resultat under hela studien.
8. Återregistrering av en försöksperson som har avbrutit studien som ett misslyckande med skärmbilden före randomisering (d.v.s. en patient med samtycke som inte var randomiserad och inte fick någon studiebehandling) är tillåten. Om man återregistrerar sig måste ämnet samtyckas på nytt. Endast screeningprocedurer som utförs utanför protokollspecificerad tidpunkt får upprepas; om biopsier och korrelativa blodprover redan tagits och patienten inte har fått någon systemisk anticancerbehandling sedan de togs, behöver de inte upprepas.

Exklusions kriterier:

1. Mer än 2 rader av kemoterapi i metastaserande miljö
2. Mer än 1 tidigare rad av kontrollpunktshämmarebehandling i metastaserande miljö
3. Tidigare behandling med sacituzumab, govitecan

4. Samtidig anticancerterapi. Krävd tvättning från tidigare behandlingar är följande:

   • Kemoterapi: >= 14 dagar
   • Stor operation: >=14 dagar (förutsatt att sårläkningen är tillräcklig)
   • Strålning: >= 7 dagar
   • Utrednings-/biologisk behandling (halveringstid =< 40 timmar): >= 14 dagar
   • Utrednings-/biologisk behandling (halveringstid > 40 timmar): >= 28 dagar

   • Användning av kortikosteroider eller immunsuppressiv medicin är uteslutande, förutom följande i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom:

     • Försökspersoner tillåts använda kortikosteroider med minimal systemisk absorption (t. topikal, okulär, intraartikulär, intranasal och inhalerad)
     • Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser =< 10 mg/dag av prednison eller motsvarande är tillåtna
     • Adrenalersättningssteroiddoser inklusive doser > 10 mg dagligen prednison är tillåtna
     • En kort (mindre än 3 veckor) kur med kortikosteroider för profylax (t.ex. Premedicinering med CT-skanning mot kontrastfärgsallergi) eller för behandling av icke-autoimmuna tillstånd (t.ex. fördröjd överkänslighetsreaktion orsakad av ett kontaktallergen) är tillåten
5. Tidigare malign sjukdom annan än bröstcancer under de senaste 5 åren, med undantag för basal- eller skivepitelcancer i huden, livmoderhalscancer in situ eller lågriskcancer som anses botande behandlad (dvs. fullständig remission uppnådd minst 2 år före första dosen av studieläkemedel OCH ytterligare behandling som inte krävs under studiebehandling)

6. Alla försökspersoner med metastaser i centrala nervsystemet och/eller karcinomatös meningit, förutom de som uppfyller följande kriterier:

   • Hjärnmetastaser som har behandlats lokalt och är kliniskt stabila i minst 2 veckor före inskrivning
   • Inga pågående neurologiska symtom som är relaterade till hjärnans lokalisering av sjukdomen (sekvele som är en konsekvens av behandlingen av hjärnmetastaserna är acceptabla)
   • Försökspersoner måste antingen vara av med steroider eller på en stabil eller minskande dos på =< 10 mg dagligen prednison (eller motsvarande)
7. Mottagande av eventuell organtransplantation inklusive allogen stamcellstransplantation

8. Betydande akuta eller kroniska infektioner inklusive bland annat:

   • Känd historia av att testa positivt för humant immunbristvirus (HIV), eller förvärvat immunbristsyndrom (AIDS); testning krävs inte för detta protokoll.
   • En historia av ett positivt test för hepatit B-virus (HBV) ytantigen (och/eller kärnantikropp) och/eller bekräftande hepatit C-virus (HCV) ribonukleinsyra (RNA) (om anti-HCV-antikropp testades positivt); testning krävs inte för detta protokoll

9. Aktiv autoimmun sjukdom med rimlig möjlighet till kliniskt signifikant försämring vid behandling med ett immunstimulerande medel:

   • Personer med typ 1-diabetes mellitus, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hypertyreoideasjukdom som inte behöver immunsuppressiv behandling är berättigade
   • Försökspersoner som behöver hormonersättning med kortikosteroider är berättigade om steroiderna endast administreras i syfte att ersätta hormoner och i doser =< 10 mg eller 10 mg ekvivalent prednison per dag
   • Administrering av steroider via en väg som är känd för att resultera i en minimal systemisk exponering (topisk, intranasal, introokulär eller inhalation) är acceptabel
10. Historik av interstitiell lungsjukdom som är symptomatisk eller som kan störa upptäckten eller hanteringen av misstänkt läkemedelsrelaterad lungtoxicitet
11. Okontrollerad astma (definierad som att ha 3 eller fler av följande egenskaper hos partiellt kontrollerad astma inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas: Symtom på dagtid mer än två gånger i veckan, alla begränsningar av aktiviteter, eventuella nattliga symtom/uppvaknande, behov av avlastning/räddning inhalator mer än två gånger i veckan, eller känd lungfunktion [topp utandningsflöde (PEF) eller forcerad utandningsvolym på 1 sekund (FEV1)] utan administrering av en bronkodilator som är < 80 % förutspådd eller personbästa [om känt])
12. Aktuell symtomatisk kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association > klass II), instabil hjärtarytmi som kräver terapi (t.ex. medicinering eller pacemaker), instabil angina (t.ex. nya, försämrade eller ihållande obehag i bröstet), okontrollerad hypertoni (systolisk > 160 mmHg eller diastolisk > 100 mmHg), eller känd hjärtejektionsfraktion under den nedre gränsen för institutionell normal. Eller något av följande som inträffar inom 6 månader (180 dagar) före den första dosen av avelumab: Hjärtinfarkt, kranskärls-/perifer artär bypass-transplantation, cerebrovaskulär olycka eller övergående ischemisk attack. (Användning av blodtryckssänkande läkemedel för att kontrollera blodtrycket är tillåtet.)
13. Patienter som har neuromuskulära störningar som är associerade med förhöjt kreatinkinas (CK)
14. Historik av akut eller kronisk pankreatit
15. Historik eller aktuella tecken på retinal venocklusion (RVO), eller aktuella riskfaktorer för RVO inklusive okontrollerad glaukom, okulär hypertoni, historia av hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom (patienter med en historia av lungemboli eller djup ventrombos (DVT) är tillåtna på studera om de också är på antikoagulering som anges i (16) nedan); historia av retinal degenerativ sjukdom.
16. Behov av antikoagulantiabehandling med orala vitamin K-antagonister som Coumadin (warfarin). Lågdosantikoagulantia för att upprätthålla öppenhet i en central venåtkomstanordning eller förhindrande av djup ventrombos eller lungemboli är tillåtet. Terapeutisk användning av lågmolekylära heparin- eller faktor Xa-hämmare är tillåten förutsatt att patienterna säkert kan avbryta det före biopsiprocedurer.
17. Ihållande toxicitet relaterad till tidigare behandling som inte har reducerats till grad 1 (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 5.0); dock är alopeci och sensorisk neuropati grad =< 2 acceptabelt
18. Kända allvarliga (grad >= 3 NCI-CTCAE v5.0) överkänslighetsreaktioner mot monoklonala antikroppar eller anafylaxi i anamnesen
19. Vaccination inom 28 dagar efter den första dosen av studieläkemedel och under prövning är förbjuden, förutom administrering av inaktiverade vacciner (till exempel inaktiverat influensavaccin)
20. Gravida eller ammande kvinnor
21. Känt aktuellt alkohol- eller drogmissbruk
22. Fångar eller försökspersoner som är ofrivilligt fängslade
23. Känt psykiatriskt tillstånd, sociala omständigheter eller annat medicinskt tillstånd som rimligen bedöms av patientens studieläkare öka risken för studiedeltagande oacceptabelt; eller att förbjuda förståelse eller lämnande av informerat samtycke eller förväntad efterlevnad av schemalagda besök, behandlingsschema, laboratorietester och andra studiekrav.