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Avelumab mit Binimetinib, Sacituzumab Govitecan oder liposomalem Doxorubicin bei der Behandlung von Patientinnen mit Stadium IV oder nicht resezierbarem, rezidivierendem dreifach negativem Brustkrebs (InCITe)

9. Mai 2024 aktualisiert von: Hope Rugo, MD

Innovative Kombinations-Immuntherapie für metastasierten dreifach negativen Brustkrebs (TNBC): Eine multizentrische, mehrarmige translationale Brustkrebs-Forschungskonsortiumsstudie

Diese Phase-II-Studie untersucht, wie gut die Kombination von Avelumab mit liposomalem Doxorubicin mit oder ohne Binimetinib oder die Kombination von Avelumab mit Sacituzumab Govitecan bei der Behandlung von Patientinnen mit dreifach negativem Brustkrebs im Stadium IV wirkt oder nicht operativ entfernt werden kann ( nicht resezierbar) und ist zurückgekommen (wiederkehrend). Eine Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren wie Avelumab erfordert eine Aktivierung des Immunsystems des Patienten.

Diese Studie umfasst eine zweiwöchige Induktion oder Einführung von Medikamenten, die das Immunsystem stimulieren können. Wir hoffen, dass diese Induktion das Ansprechen auf die Immuntherapie mit Avelumab verbessern wird. Eine Behandlung, Sacituzumab Govitecan, ist ein monoklonaler Antikörper namens Sacituzumab, der mit einem Chemotherapeutikum namens SN-38 verbunden ist. Sacituzumab Govitecan ist eine Form der zielgerichteten Therapie, da es an spezifische Moleküle (Rezeptoren) auf der Oberfläche von Tumorzellen bindet, die als tumorassoziierte Kalziumsignaltransducer-2-Rezeptoren (TROP2) bekannt sind, und SN-38 abgibt, um sie abzutöten. Eine andere Behandlung, liposomales Doxorubicin, ist eine Form des Krebsmedikaments Doxorubicin, das in sehr kleinen, fettähnlichen Partikeln enthalten ist. Es kann weniger Nebenwirkungen haben und besser wirken als Doxorubicin und kann Faktoren verstärken, die mit der Immunantwort in Verbindung stehen. Das dritte Medikament heißt Binimetinib, das das Wachstum von Tumorzellen stoppen kann, indem es einige der für das Zellwachstum erforderlichen Enzyme blockiert, und zur Aktivierung des Immunsystems beitragen kann. Es ist noch nicht bekannt, ob die Gabe von Avelumab in Kombination mit liposomalem Doxorubicin mit oder ohne Binimetinib oder die Kombination von Avelumab mit Sacituzumab Govitecan bei der Behandlung von Patientinnen mit dreifach negativem Brustkrebs besser wirkt.

Studienübersicht

Status

Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

ÜBERBLICK: Die Patienten werden randomisiert 1 von 3 aktiven Armen zugewiesen. Die drei bisherigen Studienzweige sind für den weiteren Erwerb geschlossen.

ARM A: Die Patienten erhalten Binimetinib oral (PO) zweimal täglich (BID) für eine Einleitungsphase von 15 Tagen, wenn keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt. Die Patienten erhalten dann Binimetinib p.o. BID an den Tagen 1-28, Avelumab intravenös (i.v.) über 60 Minuten an den Tagen 1 und 15 und liposomales Doxorubicin i.v. über 60 Minuten an Tag 1. Die Zyklen wiederholen sich alle 28 Tage, wenn keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt.

ARM B: Die Patienten erhalten Sacituzumab Govitecan i.v. an den Tagen –15 und –8 für eine Einführungsphase ohne Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität. Die Patienten erhalten dann an Tag 8 und Tag 15 von Zyklus (C) 1 Sacituzumab Govitecan; Tag 1, 8 und 21 von C2; Tag 1, 15 und 21 von C3; Tag 8 und 15 von C4, und der Zeitplan wird mit zwei Wochen an, einer Woche Pause für 21-tägige Zyklen fortgesetzt, die sich wiederholen, wenn keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt. Die Teilnehmer erhalten außerdem Avelumab IV über 60 Minuten an den Tagen 1 und 15. Die Zyklen wiederholen sich alle 28 Tage, wenn keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt.

ARM C: Die Patienten erhalten liposomales Doxorubicin i.v. über 60 Minuten am Tag -15 für eine Einleitungsphase von 15 Tagen ohne Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität. Die Patienten erhalten dann liposomales Doxorubicin i.v. über 60 Minuten an Tag 15 und Avelumab i.v. über 60 Minuten an den Tagen 1 und 15. Die Zyklen wiederholen sich alle 28 Tage, wenn keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt.

Nach Abschluss der Studienbehandlung werden die Patienten nach 30 Tagen und dann alle 6 Monate für mindestens 1 Jahr nachbeobachtet. Die Teilnehmer werden alle 3 Monate nach dem Fortschreiten der Krankheit nachbeobachtet, um den Überlebens-/Anti-Krebs-Therapiestatus bis zum Tod oder 1 Jahr nach Zyklus 1, Tag 1, zu beurteilen.

HAUPTZIEL:

I. Antitumorwirkung von Avelumab in Kombination mit verschiedenen Therapeutika, die in den Unterprotokollen der Studie untersucht wurden.

SEKUNDÄRE ZIELE:

I. Zusätzliche Antitumorwirkungen. II. Sicherheit und Verträglichkeit von Avelumab in Kombination mit verschiedenen Therapeutika, die in den Unterprotokollen der Studie untersucht wurden.

III. Patient Reported Outcomes (PRO) zwischen Baseline und Zyklus 3 Tag 1 über die Arme hinweg.

IV. Längstrends der PRO-Ergebnisse in den Behandlungsarmen. V. Unterschiede in den PRO-Ergebnissen für Patienten, die ansprechen, im Vergleich zu denen, die nicht ansprechen.

ZUGEHÖRIGE ZIELE:

I. Bestimmung der therapeutischen prädiktiven Rolle der folgenden Faktoren für das klinische Ergebnis sowie Änderungen bei der Induktionstherapie mit entweder liposomalem Doxorubicin oder zielgerichteten Wirkstoffen:

  1. PD-L1-Expression und „Hot-Spots“ des Immunsystems.
  2. Tumorinfiltrierende Lymphozyten (TIL) und CD8- und CD4-Positivität bei TIL.
  3. Humanes Leukozyten-Antigen (HLA)-A (MHC-I) und HLA-DR (MHC-II), FoxP3, OX40 und OX40L, Phosphatase und Tensin-Homologe (PTEN) und MYC-Expression.
  4. Anzahl/Spiegel exprimierter vorhergesagter Klasse-I- und Klasse-II-Neoantigene, T-Zellen des zentralen Gedächtnisses und T-Zellen.
  5. Expression von Effektor-/regulatorischen Immungenen, angeborener PD-1-Resistenzsignatur (IPRES) und B-Zell-, T-Zell- und/oder Makrophagen-Signaturen.
  6. Basale oder Claudin-niedermolekulare Subtypen.
  7. Klonalität des T-Zell-Rezeptors (TCR) im Tumor und im peripheren Blut.
  8. Genomische Mutationslast.
  9. PD-L1-Positivität in zirkulierenden Tumorzellen (CTCs).
  10. Lösliche B7-H1 (sB7-H1) Spiegel. II. Um zu bestimmen, ob die Ergebnisse der zirkulierenden Tumor-Desoxyribonukleinsäure (DNA) (ctDNA) eine Pseudo-Progression von einer echten Progression unterscheiden.

III. Um festzustellen, ob bestimmte in Tumorgewebe oder ctDNA nachgewiesene genomische Veränderungen möglicherweise mit einer Resistenz gegen die getesteten Arzneimittelkombinationen verbunden sind.

IV. Um die Zusammensetzung des Mikrobioms vor der Behandlung mit dem Ansprechen und den sekundären Endpunkten in jedem Arm der Studie zu korrelieren.

ÜBERBLICK: Die Patienten werden randomisiert einem von drei Armen zugeteilt.

ARM A: Die Patienten erhalten Binimetinib oral (PO) zweimal täglich (BID) für eine Einleitungsphase von 15 Tagen, wenn keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt. Die Patienten erhalten dann Binimetinib p.o. BID an den Tagen 1-28, Avelumab intravenös (i.v.) über 60 Minuten an den Tagen 1 und 15 und liposomales Doxorubicin i.v. über 60 Minuten an Tag 1. Die Zyklen wiederholen sich alle 28 Tage, wenn keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt.

ARM B: Die Patienten erhalten Sacituzumab Govitecan i.v. an den Tagen –15 und –8 als Einleitungsphase ohne Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität. Die Patienten erhalten dann Sacituzumab Govitecan i.v. an den Tagen 1 und 8 und Avelumab i.v. über 60 Minuten an den Tagen 1 und 15. Die Zyklen wiederholen sich alle 28 Tage, wenn keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt.

ARM C: Patienten erhalten liposomales Doxorubicin IV über 60 Minuten am Tag –15. Die Patienten erhalten dann an Tag 15 und danach alle 4 Wochen liposomales Doxorubicin i.v. über 60 Minuten. An den Tagen 1 und 15 erhalten die Patienten außerdem Avelumab i.v. über 60 Minuten. Die Zyklen wiederholen sich alle 28 Tage, wenn keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt.

Nach Abschluss der Studienbehandlung werden die Patienten nach 30 Tagen und dann alle 6 Monate für mindestens 1 Jahr nachbeobachtet.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Geschätzt)

150

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studieren Sie die Kontaktsicherung

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Alabama
      • Birmingham, Alabama, Vereinigte Staaten, 35294
        • Rekrutierung
        • O'Neal Comprehensive Cancer Center
        • Hauptermittler:
          • Nusrat Jahan, MD
        • Kontakt:
    • California
      • San Francisco, California, Vereinigte Staaten, 94143
        • Rekrutierung
        • University of California, San Francisco
        • Hauptermittler:
          • Hope Rugo, MD
        • Kontakt:
        • Kontakt:
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, Vereinigte Staaten, 20057
        • Rekrutierung
        • Georgetown University
        • Kontakt:
        • Hauptermittler:
          • Candace Mainer, MD
    • Illinois
      • Evergreen Park, Illinois, Vereinigte Staaten, 60805
        • Rekrutierung
        • University of Chicago Medicine Comprehensive Cancer Center
        • Hauptermittler:
          • Rita Nanda, MD
        • Kontakt:
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Vereinigte Staaten, 21218
        • Rekrutierung
        • Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center, Johns Hopkins University
        • Hauptermittler:
          • Cesar Santa-Maria, MD
        • Kontakt:
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Vereinigte Staaten, 02215
        • Rekrutierung
        • Dana-Farber Cancer Institute
        • Hauptermittler:
          • Erica Mayer, MD MPh
        • Kontakt:
    • Minnesota
      • Rochester, Minnesota, Vereinigte Staaten, 55905
        • Rekrutierung
        • Mayo Clinic
        • Kontakt:
        • Hauptermittler:
          • Roberto Leon Ferre, MD
    • North Carolina
      • Chapel Hill, North Carolina, Vereinigte Staaten, 27599
        • Rekrutierung
        • UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center
        • Kontakt:
        • Hauptermittler:
          • Yara Abdou, MD
      • Durham, North Carolina, Vereinigte Staaten, 27710
        • Rekrutierung
        • Duke Cancer Institute
        • Hauptermittler:
          • Susan Dent, MD, BSc
        • Kontakt:
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Vereinigte Staaten, 19104
        • Noch keine Rekrutierung
        • Abramson Cancer Center, University of Pennsylvania
        • Hauptermittler:
          • Payal Shah, MD
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Vereinigte Staaten, 37232
        • Rekrutierung
        • Vanderbilt University Ingram Cancer Center
        • Hauptermittler:
          • Vandana G Abramson, MD
        • Kontakt:
    • Texas
      • Houston, Texas, Vereinigte Staaten, 77030
        • Aktiv, nicht rekrutierend
        • Baylor College of Medicine

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Unterschriebene und datierte schriftliche Einverständniserklärung
  2. Probanden >= 18 Jahre alt
  3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1

  4. Klinischer invasiver Brustkrebs im Stadium IV oder inoperables lokoregionäres Rezidiv eines invasiven Brustkrebses, das die folgenden Kriterien erfüllt:

    • Östrogenrezeptor (ER)/Progesteronrezeptor (PR)-negativ (=< 5 % Zellen) durch Immunhistochemie (IHC) und menschliches epidermales Wachstum (HER2) negativ (durch IHC oder Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH))
    • Messbare Erkrankung gemäß den Kriterien der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1, die mittels Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) verfolgt werden kann. Eine messbare lytische Knochenläsion(en) und/oder Hautläsion(en) sind zulässig. Hautläsionen müssen zu jedem Zeitpunkt der Tumorbewertung auch durch Fotografie mit Messwerkzeugen innerhalb der Fotografie verfolgt werden. Nach Rücksprache mit dem Studienleiter kann Ultraschall verwendet werden, um Brustläsionen zu verfolgen, die im CT nicht sichtbar sind
    • Zum Zeitpunkt des Studieneintritts einer Biopsie zugänglich
    • Bekannter Tumor-/Immunzell-PD-L1-Status durch einen beliebigen Assay

  5. Angemessene Organfunktion einschließlich:

    • Herzauswurffraktion an oder über der institutionellen Untergrenze des Normalwerts, wie entweder durch Echokardiogramm oder Multigated Acquisition (MUGA)-Scan beurteilt
    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,0 x 10^9/L (kann Wachstumsfaktor erhalten haben)
    • Blutplättchen >= 100 x 10^9/l
    • Hämoglobin >= 9 g/dl (kann transfundiert worden sein)
    • Gesamtserumbilirubin = < 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    • Aspartat-Aminotransferase (AST/Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT)) und Alanin-Aminotransferase (ALT/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT)) = < 2,5 x ULN (oder = < 5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind)
    • Serumkreatinin = < 1,5 x ULN oder geschätzte Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault (CG)-Gleichung
    • Prothrombinzeit (PT)/international normalisiertes Verhältnis (INR) = < 1,5 x ULN
    • Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH) innerhalb der institutionellen Normalgrenzen (die Aufnahme von Patienten mit TSH-Spiegeln über oder unter den institutionellen Normalgrenzen in Situationen, in denen der Patient normale Trijodthyronin- (T3) und freie Thyroxinspiegel (FT4) hat, kann nach Rücksprache mit der Studie erlaubt werden Stuhl)
    • Amylase =< 1 x ULN-Tests sind nur bei Patienten mit Pankreaserkrankungen in der Vorgeschichte erforderlich (Anomalien, die nicht pankreatischen Ursprungs sind, sind zulässig)

  6. Männliche und weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, mindestens zwei akzeptable Verhütungsmethoden von 15 Tagen vor der ersten Verabreichung der Studienbehandlung bis mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation(en) durch den Studienteilnehmer anzuwenden.

    * HINWEIS: Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als Frauen, die nicht chirurgisch steril oder postmenopausal sind (d. h. die Patientin hatte keine bilaterale Tubenligatur, bilaterale Ovarektomie oder vollständige Hysterektomie oder war seit 12 Monaten ohne Amenorrhoe). eine alternativmedizinische Ursache). Der postmenopausale Status bei Frauen unter 55 Jahren sollte mit einem Serumspiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) innerhalb des Laborreferenzbereichs für postmenopausale Frauen bestätigt werden

  7. Patienten, die Englisch nicht lesen/schreiben können, sind zur Teilnahme an der Gesamtstudie berechtigt, nehmen jedoch während der gesamten Studie nicht an den Patientenberichteten Ergebnisfragebögen teil.
  8. Die erneute Aufnahme eines Probanden, der die Studie aufgrund eines Vor-Randomisierungs-Screen-Fehlers abgebrochen hat (d. h. ein Patient mit Einwilligung, der nicht randomisiert wurde und keine Studienbehandlung erhalten hat), ist zulässig. Bei einer Wiedereinschreibung muss der Proband erneut eingewilligt werden. Nur die außerhalb des Protokolls durchgeführten Screening-Verfahren müssen wiederholt werden; Wenn bereits Biopsien und entsprechende Blutproben entnommen wurden und der Patient seit der Entnahme keine systemische Krebstherapie erhalten hat, müssen sie nicht wiederholt werden.

Ausschlusskriterien:

  1. Mehr als 2 Chemotherapielinien im metastasierten Setting
  2. Mehr als 1 frühere Linie der Checkpoint-Inhibitor-Therapie im metastasierten Setting
  3. Vorbehandlung mit Sacituzumab, Govitecan

  4. Gleichzeitige Krebstherapie. Erforderliche Auswaschungen aus früheren Therapien sind wie folgt:

    • Chemotherapie: >= 14 Tage
    • Größere Operation: >=14 Tage (bei ausreichender Wundheilung)
    • Bestrahlung: >= 7 Tage
    • Prüf-/biologische Therapie (Halbwertszeit = < 40 Stunden): >= 14 Tage
    • Prüf-/biologische Therapie (Halbwertszeit > 40 Stunden): >= 28 Tage

    • Die Anwendung von Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten ist ausgeschlossen, mit Ausnahme der folgenden Fälle, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt:

      • Den Probanden ist die Verwendung von Kortikosteroiden mit minimaler systemischer Resorption (z. topisch, okular, intraartikulär, intranasal und inhaliert)
      • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen = < 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent sind erlaubt
      • Dosen von Nebennierenersatzsteroiden, einschließlich Dosen von > 10 mg Prednison pro Tag, sind zulässig
      • Eine kurze (weniger als 3 Wochen) Behandlung mit Kortikosteroiden zur Prophylaxe (z. CT-Scan-Prämedikation gegen Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung von Nicht-Autoimmunerkrankungen (z. durch ein Kontaktallergen verursachte Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ) ist erlaubt
  5. Frühere bösartige Erkrankung außer Brustkrebs innerhalb der letzten 5 Jahre, mit Ausnahme von Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut, Zervixkarzinom in situ oder Krebsarten mit geringem Risiko, die als kurativ behandelt gelten (d. h. vollständige Remission mindestens 2 Jahre vor der ersten Dosis der Studienmedikamente UND während der Studienbehandlung keine zusätzliche Therapie erforderlich)

  6. Alle Probanden mit Metastasen des Zentralnervensystems und/oder karzinomatöser Meningitis, mit Ausnahme derjenigen, die die folgenden Kriterien erfüllen:

    • Hirnmetastasen, die lokal behandelt wurden und mindestens 2 Wochen vor der Einschreibung klinisch stabil sind
    • Keine anhaltenden neurologischen Symptome, die mit der Hirnlokalisation der Erkrankung zusammenhängen (Folgeerscheinungen, die eine Folge der Behandlung der Hirnmetastasen sind, sind akzeptabel)
    • Die Probanden müssen entweder keine Steroide oder eine stabile oder abnehmende Dosis von = < 10 mg täglich Prednison (oder Äquivalent) einnehmen.
  7. Erhalt einer Organtransplantation einschließlich allogener Stammzelltransplantation

  8. Signifikante akute oder chronische Infektionen, darunter unter anderem:

    • Bekannte Vorgeschichte von positiven Tests auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder das erworbene Immunschwächesyndrom (AIDS); Tests sind für dieses Protokoll nicht erforderlich.
    • Eine Vorgeschichte eines positiven Tests auf Hepatitis-B-Virus (HBV)-Oberflächenantigen (und/oder Core-Antikörper) und/oder bestätigende Hepatitis-C-Virus (HCV)-Ribonukleinsäure (RNA) (wenn Anti-HCV-Antikörper positiv getestet wurde); Tests sind für dieses Protokoll nicht erforderlich

  9. Aktive Autoimmunerkrankung mit begründeter Wahrscheinlichkeit einer klinisch signifikanten Verschlechterung bei Verabreichung eines immunstimulierenden Mittels:

    • Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus, Vitiligo, Psoriasis, Hypo- oder Hyperthyreose, die keine immunsuppressive Behandlung benötigen, sind teilnahmeberechtigt
    • Patienten, die einen Hormonersatz mit Kortikosteroiden benötigen, sind geeignet, wenn die Steroide nur zum Zwecke des Hormonersatz und in Dosen von < 10 mg oder 10 mg äquivalentem Prednison pro Tag verabreicht werden
    • Die Verabreichung von Steroiden über einen Weg, von dem bekannt ist, dass er zu einer minimalen systemischen Exposition führt (topisch, intranasal, intraokular oder Inhalation), ist akzeptabel
  10. Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung, die symptomatisch ist oder die Erkennung oder Behandlung einer vermuteten arzneimittelbedingten Lungentoxizität beeinträchtigen kann
  11. Unkontrolliertes Asthma (definiert als Auftreten von 3 oder mehr der folgenden Merkmale von teilweise kontrolliertem Asthma innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung: Tagessymptome mehr als zweimal pro Woche, jegliche Einschränkung der Aktivitäten, nächtliche Symptome/Aufwachen, Bedarf an Hilfe/Rettung Inhalation mehr als zweimal pro Woche oder bekannte Lungenfunktion [Peak Expiratory Flow (PEF) oder forciertes Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1)] ohne Verabreichung eines Bronchodilatators, der < 80 % des Sollwerts oder persönlicher Bestwert [falls bekannt] ist)
  12. Aktuelle symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association > Klasse II), instabile therapiebedürftige Herzrhythmusstörungen (z. Medikamente oder Herzschrittmacher), instabile Angina pectoris (z. neue, sich verschlechternde oder anhaltende Brustbeschwerden), unkontrollierte Hypertonie (systolisch > 160 mmHg oder diastolisch > 100 mmHg) oder bekannte kardiale Ejektionsfraktion unterhalb der Untergrenze des institutionellen Normalwerts. Oder eines der folgenden Ereignisse, das innerhalb von 6 Monaten (180 Tagen) vor der ersten Avelumab-Dosis auftritt: Myokardinfarkt, koronare/periphere Arterien-Bypass-Operation, Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke. (Die Verwendung von blutdrucksenkenden Medikamenten zur Kontrolle des Blutdrucks ist erlaubt.)
  13. Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen, die mit einer erhöhten Kreatinkinase (CK) einhergehen
  14. Vorgeschichte einer akuten oder chronischen Pankreatitis
  15. Vorgeschichte oder aktueller Nachweis eines retinalen Venenverschlusses (RVO) oder aktuelle Risikofaktoren für RVO, einschließlich unkontrolliertem Glaukom, okulärer Hypertonie, Hyperviskosität in der Vorgeschichte oder Hyperkoagulabilitätssyndromen (Patienten mit einer Vorgeschichte von Lungenembolie oder tiefer Venenthrombose (DVT) sind erlaubt untersuchen, ob sie auch eine Antikoagulation erhalten, wie in (16) unten angegeben); Vorgeschichte einer degenerativen Netzhauterkrankung.
  16. Erfordernis einer gerinnungshemmenden Therapie mit oralen Vitamin-K-Antagonisten wie Coumadin (Warfarin). Niedrig dosierte Antikoagulanzien zur Aufrechterhaltung der Durchgängigkeit in einem zentralen Venenzugang oder zur Vorbeugung tiefer Venenthrombosen oder Lungenembolien sind erlaubt. Die therapeutische Anwendung von niedermolekularem Heparin oder Faktor-Xa-Inhibitoren ist zulässig, sofern die Patienten in der Lage sind, diese vor Biopsieverfahren sicher zu unterbrechen.
  17. Anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie, die nicht auf Grad 1 reduziert wurde (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Version 5.0); Alopezie und sensorische Neuropathie Grad =< 2 sind jedoch akzeptabel
  18. Bekannte schwere (Grad >= 3 NCI-CTCAE v5.0) Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper oder Anaphylaxie in der Anamnese
  19. Eine Impfung innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis der Studienmedikamente und während der Studie ist verboten, mit Ausnahme der Verabreichung von inaktivierten Impfstoffen (z. B. inaktivierter Influenza-Impfstoff).
  20. Schwangere oder stillende Frauen
  21. Bekannter aktueller Alkohol- oder Drogenmissbrauch
  22. Gefangene oder Untertanen, die unfreiwillig inhaftiert sind
  23. Bekannter psychiatrischer Zustand, soziale Umstände oder andere medizinische Zustände, die nach vernünftiger Einschätzung des Studienarztes des Patienten das Risiko einer Studienteilnahme unannehmbar erhöhen; oder um das Verständnis oder die Erteilung einer Einverständniserklärung oder die erwartete Einhaltung geplanter Besuche, Behandlungspläne, Labortests und anderer Studienanforderungen zu verbieten.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: REGISTRIERUNGSGESCHLOSSEN: Arm I (Binimetinib, Avelumab)
Die Patienten erhalten eine 15-tägige Einleitung mit Binimetinib, gefolgt von Binimetinib PO BID und Avelumab i.v. über 60 Minuten alle 2 Wochen. Die Zyklen wiederholen sich alle 28 Tage, wenn keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt.
Arzneimittel: Avelumab
Gegeben IV
Andere Namen:
  • Bavencio
  • MSB-0010718C
  • MSB0010718C
Arzneimittel: Binimetinib
PO gegeben
Andere Namen:
  • ARRY-162
  • ARRY-438162
  • MEK162
Experimental: ZUR REGISTRIERUNG GESCHLOSSEN: Arm II (Anti-OX40-Antikörper PF-04518600, Avelumab)
Die Patienten erhalten eine 15-tägige Einführung des Anti-OX40-Antikörpers PF-04518600, gefolgt von Anti-OX40-Antikörper PF-04518600 i.v. über 60 Minuten und Avelumab i.v. über 60 Minuten alle 2 Wochen. Die Zyklen wiederholen sich alle 28 Tage, wenn keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt.
Arzneimittel: Avelumab
Gegeben IV
Andere Namen:
  • Bavencio
  • MSB-0010718C
  • MSB0010718C
Biologisch: Anti-OX40-Antikörper PF-04518600
Gegeben IV
Andere Namen:
  • PF-04518600
Experimental: ZUR REGISTRIERUNG GESCHLOSSEN: Arm III (Utomilumab, Avelumab)
Die Patienten erhalten eine 15-tägige Einleitung mit Utomilumab, gefolgt von Utomilumab i.v. über 60 Minuten alle 4 Wochen und Avelumab i.v. über 60 Minuten alle 2 Wochen. Die Zyklen wiederholen sich alle 28 Tage, wenn keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt.
Arzneimittel: Avelumab
Gegeben IV
Andere Namen:
  • Bavencio
  • MSB-0010718C
  • MSB0010718C
Biologisch: Utomilumab
Gegeben IV
Andere Namen:
  • PF-05082566
  • PF 05082566
  • PF 5082566
  • PF-2566
Experimental: Arm A (Avelumab, Binimetinib, liposomales Doxorubicin)
Die Patienten erhalten eine 15-tägige Einleitung mit oral (PO) zweimal täglich (BID) verabreichtem Binimetinib, sofern keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt. Die Patienten erhalten dann Binimetinib p.o. BID an den Tagen 1-28, Avelumab intravenös (i.v.) über 60 Minuten an den Tagen 1 und 15 und liposomales Doxorubicin i.v. über 60 Minuten an Tag 1. Die Zyklen wiederholen sich alle 28 Tage, wenn keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt.
Arzneimittel: Avelumab
Gegeben IV
Andere Namen:
  • Bavencio
  • MSB-0010718C
  • MSB0010718C
Arzneimittel: Binimetinib
PO gegeben
Andere Namen:
  • ARRY-162
  • ARRY-438162
  • MEK162
Arzneimittel: Liposomales Doxorubicin
Gegeben IV
Andere Namen:
  • Caelyx
  • Lipodox
Experimental: Arm C (Avelumab, liposomales Doxorubicin)
Die Patienten erhalten eine 15-tägige Einleitung mit liposomalem Doxorubicin, gefolgt von liposomalem Doxorubicin an Tag 1 und 10 mg/kg Avelumab über 60 Minuten an Tag 1 und Tag 15. Die Zyklen wiederholen sich alle 28 Tage, wenn keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt.
Arzneimittel: Avelumab
Gegeben IV
Andere Namen:
  • Bavencio
  • MSB-0010718C
  • MSB0010718C
Arzneimittel: Liposomales Doxorubicin
Gegeben IV
Andere Namen:
  • Caelyx
  • Lipodox
Experimental: Arm B (Avelumab, Sacituzumab Govitecan)
Die Patienten erhalten eine 15-tägige Einführungstherapie mit Sacituzumab Govitecan am Tag -15, gefolgt von Sacituzumab Govitecan am 8. und 15. Tag des Zyklus (C) 1; Tag 1, 8 und 21 von C2; Tag 1, 15 und 21 von C3; Tag 8 und 15 von C4, und der Zeitplan wird mit zwei Wochen Pause und einer Woche Pause für 21-Tage-Zyklen fortgesetzt. Die Patienten erhalten außerdem 10 mg/kg Avelumab über 60 Minuten an Tag 1 und Tag 15 jedes 28-Tage-Zyklus. Die Zyklen wiederholen sich, wenn keine Krankheitsprogression oder eine inakzeptable Toxizität vorliegt.
Arzneimittel: Avelumab
Gegeben IV
Andere Namen:
  • Bavencio
  • MSB-0010718C
  • MSB0010718C
Arzneimittel: Sacituzumab Govitecan
Gegeben IV
Andere Namen:
  • Trodelvy
  • Sacituzumab Govitecan-hziy

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Beste Gesamtansprechrate (BORR)
Zeitfenster: Vom Beginn der Behandlung bis zum Fortschreiten der Krankheit, schätzungsweise durchschnittlich 1 Jahr
BORR ist definiert als der Prozentsatz der Patienten, die ein vollständiges Ansprechen (CR) oder partielles Ansprechen (PR) gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1 erreichten, und wird für jeden Arm zusammen mit zweiseitigen Konfidenzintervallen von 95 % angegeben.
Vom Beginn der Behandlung bis zum Fortschreiten der Krankheit, schätzungsweise durchschnittlich 1 Jahr

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Gesamtansprechrate (ORR)
Zeitfenster: Vom Beginn der Behandlung bis zum Fortschreiten der Krankheit, schätzungsweise durchschnittlich 1 Jahr
ORR ist definiert als der Prozentsatz der Patienten, die ein vollständiges Ansprechen (CR) oder partielles Ansprechen (PR) erreichten, bewertet durch immunbezogene RECIST (iRECIST) und wird pro Arm mit zweiseitigen Konfidenzintervallen von 95 % angegeben
Vom Beginn der Behandlung bis zum Fortschreiten der Krankheit, schätzungsweise durchschnittlich 1 Jahr
Klinische Nutzenrate (CBR)
Zeitfenster: 6 Monate
CBR ist definiert als der Prozentsatz der Patienten, die gemäß RECIST Version 1.1 nach 6 Monaten ein vollständiges Ansprechen (CR), ein teilweises Ansprechen (PR) oder eine stabile Erkrankung (SD) erreichten, und wird nach Arm mit zweiseitigen Konfidenzintervallen von 95 % angegeben
6 Monate
Medianes progressionsfreies Überleben (PFS)
Zeitfenster: Vom Beginn der Behandlung bis zum Fortschreiten der Krankheit, schätzungsweise durchschnittlich 1 Jahr
Die mediane Dauer des progressionsfreien Überlebens in Wochen pro Arm wird unter Verwendung der Kaplan-Meier-Methode geschätzt, wobei bei Bedarf eine Zensierung verwendet wird. Die mittlere Zeit bis zum Auftreten des Ereignisses und die entsprechenden Konfidenzintervalle werden angegeben.
Vom Beginn der Behandlung bis zum Fortschreiten der Krankheit, schätzungsweise durchschnittlich 1 Jahr
Medianes Gesamtüberleben (OS)
Zeitfenster: 12 Monate
OS ist definiert als die Zeit vom Beginn der Behandlung bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder Tod, je nachdem, was zuerst eintritt, und wird pro Arm mit zweiseitigen Konfidenzintervallen von 95 % angegeben.
12 Monate
Prozentsatz der Teilnehmer mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen
Zeitfenster: Bis zu 30 Tage nach Abschluss der Studienbehandlung, ungefähr 13 Monate
Eine nicht akzeptable Toxizität ist definiert als jede unerwartete und klinisch relevante arzneimittelbedingte Toxizität Grad 3 oder jedes arzneimittelbedingte unerwünschte Ereignis Grad 4-5 innerhalb des ersten Therapiezyklus, bewertet nach den Kriterien der Version 5 des National Cancer Institute CTCAE. Die Sicherheit wird bewertet, indem der Prozentsatz der Patienten, bei denen eine klinisch relevante Toxizität (sowohl vom Patienten als auch vom Arzt gemeldet) auftritt, für jeden Arm mit zweiseitigen Konfidenzintervallen von 95 % geschätzt wird.
Bis zu 30 Tage nach Abschluss der Studienbehandlung, ungefähr 13 Monate
Veränderung der Lebensqualität nach 8 Wochen, bewertet durch das Patient-Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS) Global Health Measure
Zeitfenster: Baseline bis zu 8 Wochen
Gemessen wird die PROMIS Global Short Form. Die Änderungswerte werden über die Behandlungsarme hinweg unter Verwendung einer Einweg-Varianzanalyse (ANOVA) mit Bonferroni-Anpassung für Post-hoc-Mehrfachvergleiche verglichen. In dem Fall, dass Verteilungsannahmen nicht gültig sind, wird Kruskal-Wallis-Einweg-ANOVA mit Dunn-Anpassung für Mehrfachvergleiche verwendet.
Baseline bis zu 8 Wochen
Veränderung der Lebensqualität über die Behandlungsdauer, bewertet durch PROMIS Global Health Measure
Zeitfenster: Vom Ausgangswert bis zum Datum, an dem erstmals eine Krankheitsprogression beobachtet wird, ein geschätzter Durchschnitt von 1 Jahr
Gemessen wird die PROMIS Global Short Form. Die Änderungswerte werden über die Behandlungsarme hinweg unter Verwendung einer Einweg-Varianzanalyse (ANOVA) mit Bonferroni-Anpassung für Post-hoc-Mehrfachvergleiche verglichen. In dem Fall, dass Verteilungsannahmen nicht gültig sind, wird Kruskal-Wallis-Einweg-ANOVA mit Dunn-Anpassung für Mehrfachvergleiche verwendet.
Vom Ausgangswert bis zum Datum, an dem erstmals eine Krankheitsprogression beobachtet wird, ein geschätzter Durchschnitt von 1 Jahr
Änderung der Symptome (selbstberichtete Toxizitäten) nach 8 Wochen, bewertet anhand der vom Patienten gemeldeten Ergebnisse – Gemeinsame Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (PRO-CTCAE)
Zeitfenster: Baseline bis zu 8 Wochen
Wird anhand der PRO-CTCAE-Kriterien gemessen. Die Daten werden deskriptiv unter Verwendung von zusammenfassenden Statistiken und grafischen Darstellungen über Zeitpunkte hinweg präsentiert. Beurteilt die Symptombelastung anhand von Likert-Scores. Jedes Attribut wird anhand von zusammenfassenden Statistiken und grafischen Darstellungen über verschiedene Zeitpunkte hinweg beschreibend dargestellt.
Baseline bis zu 8 Wochen
Änderung der Symptome (selbstberichtete Toxizitäten) über die Behandlungsdauer, bewertet von PRO-CTCAE
Zeitfenster: Vom Ausgangswert bis zum Datum, an dem erstmals eine Krankheitsprogression beobachtet wird, ein geschätzter Durchschnitt von 1 Jahr
Wird anhand der PRO-CTCAE-Kriterien gemessen. Die Daten werden deskriptiv unter Verwendung von zusammenfassenden Statistiken und grafischen Darstellungen über Zeitpunkte hinweg präsentiert. Beurteilt die Symptombelastung anhand von Likert-Scores. Jedes Attribut wird anhand von zusammenfassenden Statistiken und grafischen Darstellungen über verschiedene Zeitpunkte hinweg beschreibend dargestellt.
Vom Ausgangswert bis zum Datum, an dem erstmals eine Krankheitsprogression beobachtet wird, ein geschätzter Durchschnitt von 1 Jahr
Veränderung der Fähigkeit zur Teilnahme an sozialen Rollen und Aktivitäten nach 8 Wochen, bewertet von PROMIS
Zeitfenster: Baseline bis zu 8 Wochen
Die Daten werden deskriptiv unter Verwendung von zusammenfassenden Statistiken und grafischen Darstellungen über Zeitpunkte hinweg präsentiert. Die Änderungswerte werden über die Behandlungsarme hinweg unter Verwendung von Einweg-ANOVA mit Bonferroni-Anpassung für Post-hoc-Mehrfachvergleiche verglichen. In dem Fall, dass Verteilungsannahmen nicht gültig sind, wird Kruskal-Wallis-Einweg-ANOVA mit Dunn-Anpassung für Mehrfachvergleiche verwendet.
Baseline bis zu 8 Wochen
Veränderung der Fähigkeit, an sozialen Rollen und Aktivitäten teilzunehmen, über die Behandlungsdauer, bewertet von PROMIS
Zeitfenster: Vom Ausgangswert bis zum Datum, an dem erstmals eine Krankheitsprogression beobachtet wird, ein geschätzter Durchschnitt von 1 Jahr
Die Daten werden deskriptiv unter Verwendung von zusammenfassenden Statistiken und grafischen Darstellungen über Zeitpunkte hinweg präsentiert. Die Änderungswerte werden über die Behandlungsarme hinweg unter Verwendung von Einweg-ANOVA mit Bonferroni-Anpassung für Post-hoc-Mehrfachvergleiche verglichen. In dem Fall, dass Verteilungsannahmen nicht gültig sind, wird Kruskal-Wallis-Einweg-ANOVA mit Dunn-Anpassung für Mehrfachvergleiche verwendet.
Vom Ausgangswert bis zum Datum, an dem erstmals eine Krankheitsprogression beobachtet wird, ein geschätzter Durchschnitt von 1 Jahr
Änderung der Behandlungszufriedenheit nach 8 Wochen, bewertet durch den Fragebogen zur Behandlungszufriedenheit für Medikamente (TSQM)
Zeitfenster: Baseline bis zu 8 Wochen
Wird anhand des TSQM-Fragebogens bewertet. Die Änderungswerte werden über die Behandlungsarme hinweg unter Verwendung von Einweg-ANOVA mit Bonferroni-Anpassung für Post-hoc-Mehrfachvergleiche verglichen. In dem Fall, dass Verteilungsannahmen nicht gültig sind, wird Kruskal-Wallis-Einweg-ANOVA mit Dunn-Anpassung für Mehrfachvergleiche verwendet.
Baseline bis zu 8 Wochen
Veränderung der Behandlungszufriedenheit über die Behandlungsdauer Bewertet durch den TSQM
Zeitfenster: Vom Ausgangswert bis zum Datum, an dem erstmals eine Krankheitsprogression beobachtet wird, ein geschätzter Durchschnitt von 1 Jahr
Wird anhand des TSQM-Fragebogens bewertet. Die Änderungswerte werden über die Behandlungsarme hinweg unter Verwendung von Einweg-ANOVA mit Bonferroni-Anpassung für Post-hoc-Mehrfachvergleiche verglichen. In dem Fall, dass Verteilungsannahmen nicht gültig sind, wird Kruskal-Wallis-Einweg-ANOVA mit Dunn-Anpassung für Mehrfachvergleiche verwendet.
Vom Ausgangswert bis zum Datum, an dem erstmals eine Krankheitsprogression beobachtet wird, ein geschätzter Durchschnitt von 1 Jahr

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Hope Rugo, MD

Mitarbeiter

Johns Hopkins University
Pfizer
Gilead Sciences
Hoosier Cancer Research Network
Translational Breast Cancer Research Consortium
Breast Cancer Research Foundation
Array BioPharma

Ermittler

  • Hauptermittler: Hope Rugo, MD, University of California, San Francisco

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

8. Juli 2019

Primärer Abschluss (Geschätzt)

30. Juni 2025

Studienabschluss (Geschätzt)

30. Juni 2025

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

29. Mai 2019

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

29. Mai 2019

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

3. Juni 2019

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

13. Mai 2024

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

9. Mai 2024

Zuletzt verifiziert

1. Mai 2024

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 187519
  • NCI-2019-01531 (Registrierungskennung: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • TBCRC 047 (Andere Kennung: Translational Breast Cancer Research Consortium)
  • BRE16-279 (Andere Kennung: Hoosier Cancer Research Network)

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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