Avelumab met binimetinib, sacituzumab, govitecan of liposomale doxorubicine bij de behandeling van patiënten met stadium IV of inoperabele, terugkerende triple-negatieve borstkanker (InCITe)

Inclusiecriteria:

1. Ondertekende en gedateerde schriftelijke geïnformeerde toestemming
2. Proefpersonen >= 18 jaar
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 of 1

4. Klinische stadium IV invasieve borstkanker of inoperabel locoregionaal recidief van invasieve borstkanker die aan de volgende criteria voldoet:

   • Oestrogeenreceptor (ER)/progesteronreceptor (PR)-negatief (=< 5% cellen) door immunohistochemie (IHC) en humane epidermale groei (HER2) negatief (door IHC of fluorescentie in situ hybridisatie (FISH))
   • Meetbare ziekte zoals gedefinieerd door Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie 1.1-criteria en die kan worden gevolgd door computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI). Een meetbare lytische botlaesie(s) en/of huidlaesie(s) zijn toegestaan. Huidlaesies moeten ook worden gevolgd door fotografie met meetinstrumenten binnen de foto op elk tijdstip van tumorevaluatie. Echografie kan worden gebruikt om borstlaesies te volgen die niet zichtbaar zijn met CT na overleg met de studievoorzitter
   • Geschikt voor biopsie op het moment van binnenkomst in de studie
   • Bekende PD-L1-status van tumor/immuuncel bij elke assay

5. Adequate orgaanfunctie, waaronder:

   • Cardiale ejectiefractie op of boven de institutionele ondergrens van normaal, zoals beoordeeld door een echocardiogram of multigated acquisitie (MUGA) scan
   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,0 x 10^9/L (kan groeifactor hebben gekregen)
   • Bloedplaatjes >= 100 x 10^9/L
   • Hemoglobine >= 9 g/dL (mogelijk getransfundeerd)
   • Totaal serumbilirubine =< 1,5 maal bovengrens van normaal (ULN)
   • Aspartaataminotransferase (AST/serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase (SGOT)) en alanineaminotransferase (ALAT/serumglutamaatpyruvaattransaminase (SGPT)) =< 2,5 x ULN (of =< 5 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn)
   • Serumcreatinine =< 1,5 x ULN of geschatte creatinineklaring >= 50 ml/min zoals berekend met behulp van de Cockcroft-Gault (CG)-vergelijking
   • Protrombinetijd (PT)/internationale genormaliseerde ratio (INR) =< 1,5 x ULN
   • Schildklierstimulerend hormoon (TSH) binnen de institutionele normale limieten (inschrijving van patiënten met TSH-waarden boven of onder de institutionele normale limiet in situaties waarin de patiënt normale niveaus van triiodothyronine (T3) en vrij thyroxine (FT4) heeft, kan worden toegestaan ​​na overleg met de studie stoel)
   • Amylase =< 1 x ULN-testen is alleen vereist bij patiënten met een voorgeschiedenis van pancreasaandoeningen (afwijkingen die niet van pancreasoorsprong zijn, zijn toegestaan)

6. Mannelijke en vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen om ten minste twee methoden van aanvaardbare anticonceptie te gebruiken vanaf 15 dagen voorafgaand aan de toediening van de eerste proefbehandeling tot ten minste 30 dagen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en) van de deelnemer aan het onderzoek.

   * OPMERKING: Vrouwen die zwanger kunnen worden, worden gedefinieerd als vrouwen die niet chirurgisch steriel of postmenopauzaal zijn (d.w.z. de patiënt heeft geen bilaterale afbinding van de eileiders, een bilaterale ovariëctomie of een volledige hysterectomie ondergaan; of heeft gedurende 12 maanden geen amenorroe gehad zonder een alternatieve medische oorzaak). De postmenopauzale status bij vrouwen jonger dan 55 jaar moet worden bevestigd met een serum follikelstimulerend hormoon (FSH)-niveau binnen het laboratoriumreferentiebereik voor postmenopauzale vrouwen

7. Patiënten die niet in staat zijn om in het Engels te lezen/schrijven, komen in aanmerking voor deelname aan het algehele onderzoek, maar zullen tijdens het onderzoek niet deelnemen aan de door de patiënt gerapporteerde uitkomstvragenlijsten.
8. Herinschrijving van een proefpersoon die de studie heeft stopgezet wegens een pre-randomisatiescreenfout (d.w.z. een patiënt met toestemming die niet gerandomiseerd was en geen enkele onderzoeksbehandeling ontving) is toegestaan. Bij herinschrijving moet de proefpersoon opnieuw worden goedgekeurd. Alleen de screeningsprocedures die buiten de in het protocol gespecificeerde timing worden uitgevoerd, moeten worden herhaald; als er al biopsieën en correlatieve bloedmonsters zijn genomen en de patiënt geen systemische antikankertherapie heeft gekregen sinds ze zijn verkregen, hoeven ze niet te worden herhaald.

Uitsluitingscriteria:

1. Meer dan 2 lijnen chemotherapie in de gemetastaseerde setting
2. Meer dan 1 eerdere lijn checkpoint-remmertherapie in de gemetastaseerde setting
3. Voorafgaande behandeling met sacituzumab, govitecan

4. Gelijktijdige therapie tegen kanker. Vereiste wash-out van eerdere therapieën is als volgt:

   • Chemotherapie: >= 14 dagen
   • Grote operatie: >=14 dagen (mits wondgenezing voldoende is)
   • Bestraling: >= 7 dagen
   • Onderzoeks-/biologische therapie (halfwaardetijd =< 40 uur): >= 14 dagen
   • Onderzoeks-/biologische therapie (halfwaardetijd > 40 uur): >= 28 dagen

   • Het gebruik van corticosteroïden of immunosuppressiva is uitgesloten, behalve bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte:

     • Proefpersonen mogen corticosteroïden gebruiken met minimale systemische absorptie (bijv. actueel, oculair, intra-articulair, intranasaal en ingeademd)
     • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses =< 10 mg/dag prednison of equivalent zijn toegestaan
     • Doses van bijniervervangende steroïden, waaronder doses > 10 mg prednison per dag, zijn toegestaan
     • Een korte (minder dan 3 weken) kuur met corticosteroïden voor profylaxe (bijv. CT-scan als premedicatie tegen contrastkleurstofallergie) of voor de behandeling van niet-auto-immuunziekten (bijv. vertraagde overgevoeligheidsreactie veroorzaakt door een contactallergeen) is toegestaan
5. Eerdere kwaadaardige aandoeningen anders dan borstkanker in de afgelopen 5 jaar, met uitzondering van basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, cervicaal carcinoom in situ, of kankers met een laag risico die als curatief worden behandeld (d.w.z. volledige remissie bereikt ten minste 2 jaar voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen EN aanvullende therapie niet vereist tijdens de studiebehandeling)

6. Alle proefpersonen met uitzaaiingen in het centrale zenuwstelsel en/of carcinomateuze meningitis, behalve degenen die aan de volgende criteria voldoen:

   • Hersenmetastasen die lokaal zijn behandeld en minimaal 2 weken voorafgaand aan inschrijving klinisch stabiel zijn
   • Geen aanhoudende neurologische symptomen die verband houden met de hersenlokalisatie van de ziekte (restverschijnselen die een gevolg zijn van de behandeling van de hersenmetastasen zijn acceptabel)
   • Proefpersonen moeten steroïdenvrij zijn of een stabiele of afnemende dosis van =< 10 mg prednison per dag (of equivalent) hebben
7. Ontvangst van elke orgaantransplantatie, inclusief allogene stamceltransplantatie

8. Aanzienlijke acute of chronische infecties, waaronder onder andere:

   • Bekende voorgeschiedenis van positief testen op humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS); testen is niet vereist voor dit protocol.
   • Een voorgeschiedenis van een positieve test voor hepatitis B-virus (HBV) oppervlakteantigeen (en/of core-antilichaam) en/of bevestigend hepatitis C-virus (HCV) ribonucleïnezuur (RNA) (als anti-HCV-antilichaam positief is getest); testen is niet vereist voor dit protocol

9. Actieve auto-immuunziekte met redelijke kans op klinisch significante verslechtering bij toediening van een immunostimulerend middel:

   • Personen met diabetes mellitus type 1, vitiligo, psoriasis, hypo- of hyperthyreoïdie waarvoor geen immunosuppressieve behandeling nodig is, komen in aanmerking
   • Patiënten die hormoonvervanging met corticosteroïden nodig hebben, komen in aanmerking als de steroïden alleen worden toegediend met het doel van hormonale vervanging en in doses = < 10 mg of 10 mg equivalent prednison per dag
   • Toediening van steroïden via een route waarvan bekend is dat deze resulteert in een minimale systemische blootstelling (topisch, intranasaal, intro-oculair of inhalatie) is acceptabel
10. Voorgeschiedenis van interstitiële longziekte die symptomatisch is of die de detectie of behandeling van vermoedelijke geneesmiddelgerelateerde pulmonale toxiciteit kan verstoren
11. Ongecontroleerde astma (gedefinieerd als het hebben van 3 of meer van de volgende kenmerken van gedeeltelijk gecontroleerde astma binnen 28 dagen voorafgaand aan het begin van de studiebehandeling: meer dan tweemaal per week symptomen overdag, enige beperking van activiteiten, eventuele nachtelijke symptomen/ontwaken, behoefte aan verlichting/redding inhalator meer dan twee keer per week, of bekende longfunctie [peak expiratoire flow (PEF) of geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1)] zonder toediening van een bronchodilatator die < 80% voorspeld of persoonlijk beste is [indien bekend])
12. Huidig ​​symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association > klasse II), onstabiele hartritmestoornis waarvoor therapie nodig is (bijv. medicatie of pacemaker), instabiele angina pectoris (bijv. nieuw, verergerend of aanhoudend ongemak op de borst), ongecontroleerde hypertensie (systolisch > 160 mmHg of diastolisch > 100 mmHg), of bekende cardiale ejectiefractie onder de ondergrens van de institutionele norm. Of een van de volgende symptomen die optreden binnen 6 maanden (180 dagen) voorafgaand aan de eerste dosis avelumab: myocardinfarct, coronaire/perifere bypass-transplantaat, cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval. (Het gebruik van antihypertensiva om de bloeddruk onder controle te houden is toegestaan.)
13. Patiënten met neuromusculaire aandoeningen die gepaard gaan met verhoogde creatinekinase (CK)
14. Geschiedenis van acute of chronische pancreatitis
15. Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van retinale veneuze occlusie (RVO), of huidige risicofactoren voor RVO waaronder ongecontroleerd glaucoom, oculaire hypertensie, voorgeschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndromen (patiënten met een voorgeschiedenis van longembolie of diepe veneuze trombose (DVT) mogen op bestudeer of ze ook antistolling gebruiken zoals vermeld in (16) hieronder); geschiedenis van retinale degeneratieve ziekte.
16. Vereiste van antistollingstherapie met orale vitamine K-antagonisten zoals Coumadin (warfarine). Laaggedoseerde antistollingsmiddelen voor het behoud van doorgankelijkheid in een centraal veneus toegangsapparaat of de preventie van diepe veneuze trombose of longembolie zijn toegestaan. Therapeutisch gebruik van heparine met een laag molecuulgewicht of factor Xa-remmers is toegestaan, op voorwaarde dat patiënten het veilig kunnen onderbreken voorafgaand aan biopsieprocedures.
17. Aanhoudende toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie die niet is afgenomen tot graad 1 (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) versie 5.0); echter, alopecia en sensorische neuropathie graad =< 2 is acceptabel
18. Bekende ernstige (graad >= 3 NCI-CTCAE v5.0) overgevoeligheidsreacties op monoklonale antilichamen, of voorgeschiedenis van anafylaxie
19. Vaccinatie binnen 28 dagen na de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen en tijdens het onderzoek is verboden, behalve voor toediening van geïnactiveerde vaccins (bijvoorbeeld geïnactiveerd griepvaccin)
20. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven
21. Bekend actueel alcohol- of drugsmisbruik
22. Gevangenen of onderdanen die onvrijwillig zijn opgesloten
23. Bekende psychiatrische aandoening, sociale omstandigheid of andere medische aandoening waarvan de onderzoeksarts van de patiënt redelijkerwijs oordeelt dat deze het risico op deelname aan de studie onaanvaardbaar vergroot; of om het begrijpen of geven van geïnformeerde toestemming of verwachte naleving van geplande bezoeken, behandelingsschema, laboratoriumtests en andere studievereisten te verbieden.