Avelumabe com binimetinibe, Sacituzumabe Govitecano ou Doxorrubicina lipossômica no tratamento de pacientes com câncer de mama em estágio IV ou irressecável, triplo negativo recorrente (InCITe)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito assinado e datado
2. Indivíduos >= 18 anos de idade
3. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1

4. Câncer de mama invasivo em estágio clínico IV ou recorrência locorregional irressecável de câncer de mama invasivo que atenda aos seguintes critérios:

   • Receptor de estrogênio (ER)/receptor de progesterona (PR)-negativo (= < 5% de células) por imunohistoquímica (IHC) e crescimento epidérmico humano (HER2) negativo (por IHC ou hibridização fluorescente in situ (FISH))
   • Doença mensurável conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1 e que pode ser acompanhada por tomografia computadorizada (TC) ou imagem por ressonância magnética (MRI). São permitidas lesões ósseas líticas mensuráveis ​​e/ou lesões cutâneas. As lesões de pele também devem ser acompanhadas por fotografia com ferramentas de medição dentro da fotografia em cada momento de avaliação do tumor. O ultrassom pode ser usado para acompanhar lesões mamárias não visíveis por TC após discussão com o presidente do estudo
   • Passível de biópsia no momento da entrada no estudo
   • Status conhecido de tumor/célula imune PD-L1 por qualquer ensaio

5. Função adequada dos órgãos, incluindo:

   • Fração de ejeção cardíaca igual ou superior ao limite inferior institucional do normal, conforme avaliado por ecocardiograma ou aquisição multigatada (MUGA)
   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,0 x 10^9/L (pode ter recebido fator de crescimento)
   • Plaquetas >= 100 x 10^9/L
   • Hemoglobina >= 9 g/dL (pode ter sido transfundido)
   • Bilirrubina sérica total =< 1,5 vezes o limite superior do normal (ULN)
   • Aspartato aminotransferase (AST/transaminase oxaloacética glutâmica sérica (SGOT)) e alanina aminotransferase (ALT/transaminase glutamato piruvato sérica (SGPT)) =< 2,5 x LSN (ou =< 5 x LSN se houver metástases hepáticas)
   • Creatinina sérica =< 1,5 x LSN ou depuração de creatinina estimada >= 50 mL/min, conforme calculado usando a equação de Cockcroft-Gault (CG)
   • Tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) = < 1,5 x LSN
   • Hormônio estimulante da tireoide (TSH) dentro dos limites normais institucionais (a inscrição de pacientes com níveis de TSH acima ou abaixo do limite normal institucional em situações em que o paciente apresenta níveis normais de triiodotironina (T3) e tiroxina livre (FT4) pode ser permitida após discussão com o estudo cadeira)
   • O teste de amilase = < 1 x LSN é necessário apenas em pacientes com histórico de distúrbios pancreáticos (anormalidades não de origem pancreática são permitidas)

6. Pacientes do sexo masculino e feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar pelo menos dois métodos de contracepção aceitáveis ​​de 15 dias antes da administração do primeiro tratamento experimental até pelo menos 30 dias após a dose final do(s) medicamento(s) do estudo do participante do estudo

   * NOTA: As mulheres com potencial para engravidar são definidas como aquelas que não são cirurgicamente estéreis ou pós-menopáusicas (ou seja, a paciente não foi submetida a laqueadura tubária bilateral, ooforectomia bilateral ou histerectomia completa; ou não teve amenorreia por 12 meses sem uma causa médica alternativa). O estado pós-menopausa em mulheres com menos de 55 anos de idade deve ser confirmado com um nível sérico de hormônio folículo-estimulante (FSH) dentro da faixa de referência laboratorial para mulheres pós-menopáusicas

7. Os pacientes incapazes de ler/escrever em inglês são elegíveis para participar do estudo geral, mas não participarão dos questionários de resultado relatado pelo paciente durante o estudo.
8. A reinscrição de um sujeito que interrompeu o estudo como uma falha na triagem de pré-randomização (ou seja, um paciente consentido que não foi randomizado e não recebeu nenhum tratamento do estudo) é permitida. Se reinscrito, o sujeito deve ser novamente consentido. Somente os procedimentos de triagem realizados fora do tempo especificado pelo protocolo devem ser repetidos; se biópsias e amostras de sangue correlatas já foram obtidas e o paciente não recebeu nenhuma terapia anticancerígena sistêmica desde que foram obtidas, elas não precisam ser repetidas.

Critério de exclusão:

1. Mais de 2 linhas de quimioterapia no cenário metastático
2. Mais de 1 linha anterior de terapia com inibidor de checkpoint no cenário metastático
3. Tratamento prévio com sacituzumab, govitecan

4. Terapia anticancerígena concomitante. O washout necessário de terapias anteriores é o seguinte:

   • Quimioterapia: >= 14 dias
   • Cirurgia de grande porte: >=14 dias (desde que a cicatrização da ferida seja adequada)
   • Radiação: >= 7 dias
   • Terapia experimental/biológica (meia-vida =< 40 horas): >= 14 dias
   • Terapia experimental/biológica (meia-vida > 40 horas): >= 28 dias

   • O uso de corticosteroides ou medicação imunossupressora é excludente, exceto o seguinte na ausência de doença autoimune ativa:

     • Os indivíduos estão autorizados a usar corticosteróides com absorção sistêmica mínima (por exemplo, tópico, ocular, intra-articular, intranasal e inalatório)
     • Corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas = < 10 mg/dia de prednisona ou equivalente são permitidos
     • Doses de esteroides de reposição adrenal, incluindo doses > 10 mg de prednisona por dia, são permitidas
     • Um curso breve (menos de 3 semanas) de corticosteroides para profilaxia (p. Pré-medicação para tomografia computadorizada contra alergia a corantes de contraste) ou para tratamento de condições não autoimunes (por exemplo, reação de hipersensibilidade do tipo retardada causada por um alérgeno de contato) é permitida
5. Doença maligna anterior, exceto câncer de mama, nos últimos 5 anos, com exceção de carcinoma de células basais ou escamosas da pele, carcinoma cervical in situ ou cânceres de baixo risco considerados tratados curativamente (ou seja, remissão completa alcançada pelo menos 2 anos antes da primeira dose dos medicamentos do estudo E terapia adicional não necessária durante o tratamento do estudo)

6. Todos os indivíduos com metástases do sistema nervoso central e/ou meningite carcinomatosa, exceto aqueles que atendem aos seguintes critérios::

   • Metástases cerebrais que foram tratadas localmente e estão clinicamente estáveis ​​por pelo menos 2 semanas antes da inscrição
   • Ausência de sintomas neurológicos contínuos relacionados à localização cerebral da doença (sequelas decorrentes do tratamento das metástases cerebrais são aceitáveis)
   • Os indivíduos devem estar sem esteróides ou em uma dose estável ou decrescente de =< 10 mg de prednisona diária (ou equivalente)
7. Recebimento de qualquer transplante de órgão, incluindo transplante alogênico de células-tronco

8. Infecções agudas ou crônicas significativas, incluindo, entre outras:

   • História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS); teste não é necessário para este protocolo.
   • Uma história de teste positivo para antígeno de superfície (e/ou anticorpo central) do vírus da hepatite B (HBV) e/ou ácido ribonucléico (RNA) confirmatório do vírus da hepatite C (HCV) (se o anticorpo anti-HCV for positivo); o teste não é necessário para este protocolo

9. Doença autoimune ativa com possibilidade razoável de deterioração clinicamente significativa ao receber um agente imunoestimulante:

   • Indivíduos com diabetes mellitus tipo 1, vitiligo, psoríase, doença hipo ou hipertireoidiana que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis
   • Indivíduos que necessitam de reposição hormonal com corticosteróides são elegíveis se os esteróides forem administrados apenas para fins de reposição hormonal e em doses = < 10 mg ou 10 mg de prednisona equivalente por dia
   • A administração de esteróides por uma via conhecida por resultar em exposição sistêmica mínima (tópica, intranasal, intra-ocular ou inalação) é aceitável
10. História de doença pulmonar intersticial sintomática ou que pode interferir na detecção ou tratamento de suspeita de toxicidade pulmonar relacionada a drogas
11. Asma não controlada (definida como tendo 3 ou mais das seguintes características de asma parcialmente controlada dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo: sintomas diurnos mais de duas vezes por semana, qualquer limitação de atividades, quaisquer sintomas noturnos/despertar, necessidade de alívio/resgate inalador mais de duas vezes por semana, ou função pulmonar conhecida [pico de fluxo expiratório (PFE) ou volume expiratório forçado em 1 segundo (FEV1)] sem administração de um broncodilatador < 80% do previsto ou melhor pessoal [se conhecido])
12. Insuficiência cardíaca congestiva sintomática atual (New York Heart Association > classe II), arritmia cardíaca instável que requer terapia (p. medicação ou marca-passo), angina instável (p. desconforto torácico novo, piora ou persistente), hipertensão não controlada (sistólica > 160 mmHg ou diastólica > 100 mmHg) ou fração de ejeção cardíaca conhecida abaixo do limite inferior do normal institucional. Ou qualquer um dos seguintes ocorrendo dentro de 6 meses (180 dias) antes da primeira dose de avelumabe: infarto do miocárdio, enxerto de revascularização do miocárdio/artéria periférica, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório. (É permitido o uso de medicação anti-hipertensiva para controlar a pressão arterial.)
13. Pacientes com distúrbios neuromusculares associados a elevação da creatina quinase (CK)
14. História de pancreatite aguda ou crônica
15. História ou evidência atual de oclusão da veia retiniana (RVO), ou fatores de risco atuais para RVO, incluindo glaucoma não controlado, hipertensão ocular, história de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade (pacientes com história de embolia pulmonar ou trombose venosa profunda (TVP) são permitidos em estudar se eles também estão sob anticoagulação conforme observado em (16) abaixo); história de doença degenerativa da retina.
16. Exigência de terapia anticoagulante com antagonistas orais da vitamina K, como Coumadin (varfarina). São permitidos anticoagulantes de baixa dosagem para a manutenção da patência em um dispositivo de acesso venoso central ou para a prevenção de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar. O uso terapêutico de heparina de baixo peso molecular ou inibidores do fator Xa é permitido desde que os pacientes possam interrompê-lo com segurança antes dos procedimentos de biópsia.
17. Toxicidade persistente relacionada à terapia anterior que não foi reduzida para grau 1 (Critérios Comuns de Toxicidade para Eventos Adversos do National Cancer Institute (NCI CTCAE) versão 5.0); no entanto, alopecia e grau de neuropatia sensorial = < 2 é aceitável
18. Reações de hipersensibilidade graves conhecidas (grau >= 3 NCI-CTCAE v5.0) a anticorpos monoclonais ou história de anafilaxia
19. A vacinação dentro de 28 dias após a primeira dose dos medicamentos do estudo e durante o teste é proibida, exceto para administração de vacinas inativadas (por exemplo, vacina inativada contra influenza)
20. Mulheres grávidas ou amamentando
21. Abuso atual conhecido de álcool ou drogas
22. Prisioneiros ou súditos encarcerados involuntariamente
23. Condição psiquiátrica conhecida, circunstância social ou outra condição médica razoavelmente julgada pelo médico do estudo do paciente como aumentando inaceitavelmente o risco de participação no estudo; ou proibir a compreensão ou prestação de consentimento informado ou cumprimento antecipado de consultas agendadas, cronograma de tratamento, exames laboratoriais e outros requisitos do estudo.