Авелумаб с биниметинибом, сацитузумабом говитеканом или липосомальным доксорубицином в лечении пациентов с IV стадией или неоперабельным, рецидивирующим тройным негативным раком молочной железы (InCITe)

Критерии включения:

1. Подписанное и датированное письменное информированное согласие
2. Субъекты >= 18 лет
3. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1

4. Клиническая стадия IV инвазивного рака молочной железы или нерезектабельный локорегиональный рецидив инвазивного рака молочной железы, отвечающий следующим критериям:

   • Рецептор эстрогена (ER) / рецептор прогестерона (PR) - отрицательный (=< 5% клеток) по иммуногистохимии (IHC) и отрицательный эпидермальный рост человека (HER2) отрицательный (по IHC или флуоресцентной гибридизации in situ (FISH))
   • Поддающееся измерению заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1, которое можно отслеживать с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ). Допускаются поддающиеся измерению литические поражения костей и/или кожные поражения. Повреждения кожи также должны сопровождаться фотографированием с помощью измерительных инструментов на фотографии в каждый момент времени оценки опухоли. Ультразвук можно использовать для наблюдения за поражениями молочной железы, невидимыми при КТ, после обсуждения с председателем исследовательского отдела.
   • Поддается биопсии на момент включения в исследование
   • Известный статус PD-L1 опухолевых/иммунных клеток по любому анализу

5. Адекватная функция органов, включая:

   • Фракция сердечного выброса на уровне или выше установленного нижнего предела нормы, по оценке либо с помощью эхокардиограммы, либо с помощью сканирования с множественным входом (MUGA).
   • Абсолютное количество нейтрофилов (ANC)> = 1,0 x 10 ^ 9 / л (возможно, был получен фактор роста)
   • Тромбоциты >= 100 x 10^9/л
   • Гемоглобин >= 9 г/дл (возможно переливание)
   • Общий билирубин сыворотки = < 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН)
   • Аспартатаминотрансфераза (АСТ/глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза сыворотки (SGOT)) и аланинаминотрансфераза (АЛТ/глутаматпируваттрансаминаза сыворотки (SGPT)) = < 2,5 x ULN (или = < 5 x ULN, если присутствуют метастазы в печени)
   • Креатинин сыворотки = < 1,5 x ВГН или предполагаемый клиренс креатинина > = 50 мл/мин, рассчитанный по уравнению Кокрофта-Голта (КГ)
   • Протромбиновое время (PT)/международное нормализованное отношение (INR) = < 1,5 x ULN
   • Тиреотропный гормон (ТТГ) в пределах нормы учреждения (зачисление пациентов с уровнями ТТГ выше или ниже нормы нормы учреждения в ситуациях, когда у пациента нормальный уровень трийодтиронина (Т3) и свободного тироксина (FT4) может быть разрешено после обсуждения с исследованием стул)
   • Амилаза = < 1 x ВГН тестирование требуется только у пациентов с заболеваниями поджелудочной железы в анамнезе (допускаются нарушения не панкреатического происхождения)

6. Пациенты мужского и женского пола, способные к деторождению, должны дать согласие на использование как минимум двух приемлемых методов контрацепции в период от 15 дней до первого введения пробного лечения и по крайней мере до 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата (препаратов) участницей исследования.

   * ПРИМЕЧАНИЕ: Женщины детородного возраста определяются как женщины, которые не стерильны хирургическим путем или не находятся в постменопаузе (т. е. у пациенток не было двусторонней перевязки маточных труб, двусторонней овариэктомии или полной гистерэктомии; или у них не было аменореи в течение 12 месяцев без альтернативная медицинская причина). Постменопаузальный статус у женщин в возрасте до 55 лет должен быть подтвержден сывороточным уровнем фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в пределах лабораторного референтного диапазона для женщин в постменопаузе.

7. Пациенты, не умеющие читать и писать по-английски, имеют право участвовать в исследовании в целом, но не будут участвовать в анкетах, сообщаемых пациентами, на протяжении всего испытания.
8. Разрешается повторное включение субъекта, который прекратил участие в исследовании из-за неудачного скрининга перед рандомизацией (т. е. давшего согласие пациента, который не был рандомизирован и не получал никакого исследуемого лечения). При повторном зачислении субъект должен получить повторное согласие. Должны быть повторены только процедуры скрининга, выполненные вне времени, указанного в протоколе; если биопсии и коррелятивные образцы крови уже были получены, и пациент не получал никакой системной противоопухолевой терапии с момента их получения, их не нужно повторять.

Критерий исключения:

1. Более 2 линий химиотерапии при метастазах
2. Более 1 предшествующей линии терапии ингибиторами контрольных точек в условиях метастазирования
3. Предварительное лечение сацитузумабом, говитеканом

4. Сопутствующая противораковая терапия. Требуемые вымывания из предыдущих методов лечения следующие:

   • Химиотерапия: >= 14 дней
   • Крупная операция: >=14 дней (при условии адекватного заживления раны)
   • Радиация: >= 7 дней
   • Исследовательская/биологическая терапия (период полувыведения =< 40 часов): >= 14 дней
   • Исследовательская/биологическая терапия (период полувыведения > 40 часов): >= 28 дней

   • Использование кортикостероидов или иммунодепрессантов является исключением, за исключением следующих случаев при отсутствии активного аутоиммунного заболевания:

     • Субъектам разрешается использовать кортикостероиды с минимальной системной абсорбцией (например, местное, глазное, внутрисуставное, интраназальное и ингаляционное)
     • Системные кортикостероиды в физиологических дозах = < 10 мг/день преднизолона или его эквивалента разрешены.
     • Дозы заместительных стероидов для надпочечников, включая дозы > 10 мг преднизолона в день, разрешены.
     • Короткий (менее 3 недель) курс кортикостероидов для профилактики (например, КТ премедикация против аллергии на контрастное вещество) или для лечения неаутоиммунных состояний (например, реакция гиперчувствительности замедленного типа, вызванная контактным аллергеном) допускается
5. Злокачественное заболевание в анамнезе, отличное от рака молочной железы, в течение последних 5 лет, за исключением базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, рака шейки матки in situ или рака низкого риска, считающегося пролеченным радикально (т. полная ремиссия, достигнутая по крайней мере за 2 года до приема первой дозы исследуемых препаратов И дополнительная терапия, не требующая во время получения исследуемого лечения)

6. Все субъекты с метастазами в центральную нервную систему и/или карциноматозным менингитом, кроме тех, которые соответствуют следующим критериям:

   • Метастазы в головной мозг, которые подвергались местному лечению и клинически стабильны в течение как минимум 2 недель до включения в исследование.
   • Отсутствие продолжающейся неврологической симптоматики, связанной с мозговой локализацией заболевания (допустимы последствия, являющиеся следствием лечения метастазов в головной мозг)
   • Субъекты должны либо отказаться от стероидов, либо принимать стабильную или уменьшающуюся дозу = < 10 мг преднизолона в день (или его эквивалент).
7. Получение любой трансплантации органов, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток

8. Серьезные острые или хронические инфекции, включая, среди прочего:

   • Известный положительный результат тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) в анамнезе; тестирование не требуется для этого протокола.
   • Наличие в анамнезе положительного теста на поверхностный антиген вируса гепатита B (HBV) (и/или сердцевинное антитело) и/или подтверждающую рибонуклеиновую кислоту (РНК) вируса гепатита C (HCV) (при положительном результате теста на антитела против HCV); тестирование не требуется для этого протокола

9. Активное аутоиммунное заболевание с обоснованной возможностью клинически значимого ухудшения при приеме иммуностимулирующего средства:

   • Субъекты с сахарным диабетом 1 типа, витилиго, псориазом, гипо- или гипертиреозом, не требующие иммуносупрессивного лечения, имеют право на участие.
   • Субъекты, нуждающиеся в заместительной гормональной терапии кортикостероидами, имеют право на участие, если стероиды вводятся только с целью заместительной гормональной терапии и в дозах <10 мг или 10 мг эквивалента преднизолона в день.
   • Допустимо введение стероидов способом, который, как известно, приводит к минимальному системному воздействию (местное, интраназальное, внутриглазное или ингаляционное).
10. Интерстициальное заболевание легких в анамнезе, которое является симптоматическим или может помешать выявлению или лечению подозрения на легочную токсичность, связанную с лекарственными препаратами.
11. Неконтролируемая астма (определяется как наличие 3 или более из следующих признаков частично контролируемой астмы в течение 28 дней до начала исследуемого лечения: дневные симптомы более двух раз в неделю, любое ограничение активности, любые ночные симптомы/пробуждения, потребность в облегчающих/спасательных средствах ингалятор чаще двух раз в неделю или известная функция легких [пиковая скорость выдоха (ПСВ) или объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1)] без введения бронходилататора, который < 80% от прогнозируемого или личный рекорд [если известно])
12. Текущая симптоматическая застойная сердечная недостаточность (Нью-Йоркская ассоциация кардиологов > класса II), нестабильная сердечная аритмия, требующая терапии (например, лекарства или кардиостимулятор), нестабильная стенокардия (например, новый, усиливающийся или постоянный дискомфорт в груди), неконтролируемая гипертензия (систолическое > 160 мм рт. ст. или диастолическое > 100 мм рт. ст.) или известная фракция сердечного выброса ниже нижнего предела институциональной нормы. Или любой из следующих симптомов, возникших в течение 6 месяцев (180 дней) до введения первой дозы авелумаба: инфаркт миокарда, шунтирование коронарных/периферических артерий, нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака. (Допускается использование антигипертензивных препаратов для контроля артериального давления.)
13. Пациенты с нервно-мышечными расстройствами, связанными с повышенным уровнем креатинкиназы (КК).
14. История острого или хронического панкреатита
15. Анамнез или текущие данные об окклюзии вен сетчатки (ОВС) или текущие факторы риска ОВС, включая неконтролируемую глаукому, глазную гипертензию, гипервязкость в анамнезе или синдромы гиперкоагуляции (пациенты с историей легочной эмболии или тромбоза глубоких вен (ТГВ) допускаются к изучить, получают ли они также антикоагулянты, как указано в (16) ниже); История дегенеративных заболеваний сетчатки.
16. Необходимость антикоагулянтной терапии пероральными антагонистами витамина К, такими как кумадин (варфарин). Допускается применение антикоагулянтов в низких дозах для поддержания проходимости центрального венозного доступа или профилактики тромбоза глубоких вен или эмболии легочной артерии. Терапевтическое использование низкомолекулярного гепарина или ингибиторов фактора Ха разрешено при условии, что пациенты могут безопасно прервать его до процедуры биопсии.
17. Стойкая токсичность, связанная с предшествующей терапией, которая не снизилась до степени 1 (Общие критерии токсичности для нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTCAE), версия 5.0); однако степень алопеции и сенсорной невропатии = < 2 является приемлемой.
18. Известные тяжелые (степень >= 3 NCI-CTCAE v5.0) реакции гиперчувствительности на моноклональные антитела или анафилаксия в анамнезе
19. Вакцинация в течение 28 дней после первой дозы исследуемых препаратов и во время испытаний запрещена, за исключением введения инактивированных вакцин (например, инактивированной гриппозной вакцины).
20. Беременные или кормящие женщины
21. Известное текущее злоупотребление алкоголем или наркотиками
22. Заключенные или субъекты, принудительно заключенные в тюрьму
23. известное психическое заболевание, социальные обстоятельства или другое заболевание, которое, по обоснованному мнению врача-исследователя пациента, недопустимо увеличивает риск участия в исследовании; или запретить понимание или предоставление информированного согласия или ожидаемое соблюдение запланированных посещений, графика лечения, лабораторных анализов и других требований исследования.