Studie av Lenalidomid, Venetoclax og Obinutuzumab hos pasienter med behandlingsnaivt follikulært lymfom (LEVERAGE)

Inklusjonskriterier:

1. Pasienten har gitt skriftlig informert samtykke.
2. Pasienten har histologisk bekreftet follikulært lymfom WHO grad 1-3A og ikke-sammenhengende eller voluminøs (>7 cm) stadium II og stadium III eller IV i henhold til Lugano-kriteriene 2014, uavhengig av FLIPI-score
3. Pasienten oppfyller ≥1 Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires (GELF) kriterium for behandling.
4. Todimensjonalt målbar sykdom, med minst én masselesjon ≥ 2 cm i lengste diameter.
5. Mann eller kvinne alder ≥ 18 år ved signering av samtykke
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤ 2.

7. Tilstrekkelig organ- og hematologisk funksjon innen 10 dager før registrering, definert av:

   • Hemoglobin ≥80g/L
   • ANC ≥1 x 109/L og blodplateantall ≥75 x 109/L; med mindre på grunn av marginfiltrasjon eller hypersplenisme (i så fall ANC ≥ 0,5 x 109/L og blodplater ≥ 50 x 109/L)
   • Serumaspartattransaminase (AST) eller alanintransaminase (ALT) <2,5 x øvre normalgrense (ULN)
   • Internasjonalt normalisert forhold >1,5 x ULN for pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon
   • Partiell tromboplastintid (PTT) eller aktivert PTT (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN med mindre det skyldes tilstedeværelsen av en inhibitor (f.eks. lupus antikoagulant)
   • Bilirubin <2,0 x ULN med mindre det skyldes Gilberts syndrom, dokumentert leverpåvirkning med lymfom eller av ikke-hepatisk opprinnelse
   • Kreatininclearance ≥50 ml/min (Cockcroft-Gault)
8. Kunne overholde protokollkrav og oppfølgingsprosedyrer.
9. Kvinnelige pasienter i fertil alder (FCBP) må være villige til å bruke to prevensjonsmetoder samtidig eller være kirurgisk sterile, eller avstå fra heteroseksuell aktivitet i minst 28 dager før oppstart av lenalidomid og i løpet av studien til 18 måneder etter siste dose av obinutuzumab, 28 dager etter siste dose lenalidomid og 30 dager etter siste dose med venetoclax, avhengig av hva som er lengst. Pasienter i fertil alder er de som ikke har blitt kirurgisk sterilisert eller ikke har vært fri for menstruasjon i > 24 påfølgende måneder (se vedlegg 4).
10. Seksuelt aktive menn må godta å bruke kondom under seksuell kontakt med en gravid kvinne eller en kvinne i fertil alder (FCBP) i løpet av studien til 18 måneder etter siste dose obinutuzumab, 28 dager etter siste dose av lenalidomid og 30 dager etter siste dose med venetoclax, avhengig av hva som er lengst, selv om han har gjennomgått en vellykket vasektomi.

Ekskluderingskriterier:

1. WHO grad 3B follikulært lymfom, biopsi bevist eller klinisk mistenkt histologisk transformasjon til diffust stort B-celle lymfom
2. Kjent lymfom i sentralnervesystemet eller leptomeningeal sykdom.

3. Anamnese med annen malignitet som kan påvirke overholdelse av protokollen eller tolkning av resultater Pasienter med en historie med kurativt behandlet basal- eller plateepitelkarsinom eller stadium 1 melanom i huden eller in situ karsinom i livmorhalsen er kvalifisert.

   Pasienter med en malignitet som har blitt behandlet med kurativ hensikt kan inkluderes forutsatt at de forblir i remisjon uten behandling i ≥ 2 år før innmelding

4. Har tidligere hatt systemisk behandling for follikulært lymfom (med unntak av kortikosteroid monoterapi for å kontrollere sykdomsrelaterte symptomer).
5. Større operasjon eller et sår som ikke har grodd helt innen 4 uker før registrering.
6. Pasienten klarer ikke å svelge tabletter.
7. Enhver livstruende sykdom, medisinsk tilstand eller dysfunksjon i organsystemet som etter etterforskerens mening kan kompromittere pasientens sikkerhet, forstyrre absorpsjonen eller metabolismen av venetoklaks eller lenalidomidkapsler, eller sette studieresultatene i urimelig risiko.
8. Kjent overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene eller deres komponenter (obinutuzumab, L-histidin, L-histidinhydrokloridmonohydrat, Trehalose dehydrate, Poloxamer 188), humaniserte eller murine monoklonale antistoffer, xantinoksidasehemmere eller rasburikase.

9. Har mottatt følgende agenter innen 7 dager før registrering:

   • Steroidbehandling med antineoplastisk hensikt (med unntak av ≤7 dager med prednisolon eller tilsvarende ved doser på ≤100 mg daglig for å kontrollere lymfomsymptomer før syklus 1 dag 1)
   • Sterke CYP3A-hemmere (se pkt. 7.10.3)
   • Sterke CYP3A-induktorer (se avsnitt 7.10.3)
   • Forbrukt grapefrukt, grapefruktprodukter, Sevilla-appelsiner (inkludert marmelade som inneholder Sevilla-appelsiner), eller stjernefrukt innen 3 dager etter registrering
10. Har en historie med hjerneslag eller intrakraniell blødning innen 6 måneder før registrering.
11. Har en kjent aktiv bakteriell, viral, sopp-, mykobakteriell, parasittisk eller annen infeksjon (unntatt soppinfeksjoner i neglesenger) ved studieregistrering.
12. Krever bruk av vitamin K-antagonister (på grunn av potensielle legemiddelinteraksjoner som potensielt kan øke eksponeringen av warfarin).

13. Tilstedeværelse av positive testresultater for hepatitt B-virus (HBV), hepatitt B overflateantigen (HBsAg) eller hepatitt C (HCV) antistoff.

    Pasienter som er positive for HCV-antistoff må være negative for HCV ved polymerasekjedereaksjon (PCR) for å være kvalifisert for studiedeltakelse Pasienter med okkult eller tidligere HBV-infeksjon (definert som positivt totalt hepatitt B-kjerneantistoff [HBcAb] og negativt HBsAg) kan være inkludert hvis HBV-DNA ikke kan påvises. Disse pasientene må være villige til å motta profylaktisk lamivudin eller entecavir og gjennomgå månedlig DNA-testing under (og i 6 måneder etter fullført) behandling.

14. Mottak av levende virusvaksiner innen 28 dager før registrering eller behov for levende virusvaksiner når som helst under studiebehandlingen.
15. Gravid eller ammende, eller har tenkt å bli gravid under studien.