Badanie lenalidomidu, wenetoklaksu i obinutuzumabu u pacjentów z chłoniakiem grudkowym nieleczonych wcześniej (LEVERAGE)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjent wyraził pisemną świadomą zgodę.
2. Pacjent ma potwierdzonego histologicznie chłoniaka grudkowego stopnia 1-3A wg WHO i nieciągłego lub masywnego (>7cm) stadium II oraz stadium III lub IV według kryteriów Lugano 2014, niezależnie od wyniku FLIPI
3. Pacjent spełnia ≥1 kryterium Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires (GELF) do leczenia.
4. Choroba mierzalna dwuwymiarowo, z co najmniej jedną zmianą masową o najdłuższej średnicy ≥ 2 cm.
5. Wiek mężczyzny lub kobiety ≥ 18 lat w chwili podpisania zgody
6. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.

7. Odpowiednie narządy i funkcje hematologiczne w ciągu 10 dni przed rejestracją, określone przez:

   • Hemoglobina ≥80g/l
   • ANC ≥1 x 109/l i liczba płytek krwi ≥75 x 109/l; chyba że z powodu nacieku szpiku kostnego lub hipersplenizmu (w takim przypadku ANC ≥ 0,5 x 109/l i płytki krwi ≥ 50 x 109/l)
   • Aktywność transaminazy asparaginianowej (AST) lub transaminazy alaninowej (ALT) w surowicy <2,5 x górna granica normy (GGN)
   • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany >1,5 x GGN dla pacjentów nieotrzymujących terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych
   • Czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) lub PTT po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​x GGN, chyba że jest to spowodowane obecnością inhibitora (np. antykoagulant toczniowy)
   • Bilirubina <2,0 x GGN, chyba że jest to spowodowane zespołem Gilberta, udokumentowanym zajęciem wątroby z chłoniakiem lub pochodzenia pozawątrobowego
   • Klirens kreatyniny ≥50 ml/min (Cockcroft-Gault)
8. Zdolność do przestrzegania wymagań protokołu i procedur następczych.
9. Pacjentki w wieku rozrodczym (FCBP) muszą być chętne do jednoczesnego stosowania dwóch metod antykoncepcji lub być sterylne chirurgicznie lub powstrzymywać się od aktywności heteroseksualnej przez co najmniej 28 dni przed rozpoczęciem leczenia lenalidomidem i przez cały czas trwania badania do 18 miesięcy po ostatniej dawki obinutuzumabu, 28 dni po ostatniej dawce lenalidomidu i 30 dni po ostatniej dawce wenetoklaksu, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy. Pacjentki w wieku rozrodczym to pacjentki, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie miały miesiączki przez > 24 kolejne miesiące (patrz Załącznik 4).
10. Aktywni seksualnie mężczyźni muszą wyrazić zgodę na użycie prezerwatywy podczas kontaktu seksualnego z ciężarną kobietą lub kobietą w wieku rozrodczym (FCBP) przez czas trwania badania do 18 miesięcy po ostatniej dawce obinutuzumabu, 28 dni po ostatniej dawce lenalidomidu i 30 dni po ostatniej dawce wenetoklaksu, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, nawet jeśli przeszedł udaną wazektomię.

Kryteria wyłączenia:

1. Chłoniak grudkowy stopnia 3B wg WHO, potwierdzona biopsją lub klinicznie podejrzewana transformacja histologiczna w rozlanego chłoniaka z dużych komórek B
2. Znany chłoniak ośrodkowego układu nerwowego lub choroba opon mózgowych.

3. Historia innego nowotworu złośliwego, który może mieć wpływ na zgodność z protokołem lub interpretację wyników. Do badania kwalifikują się pacjentki z leczonym wyleczalnie rakiem podstawnokomórkowym lub płaskonabłonkowym, czerniakiem skóry w stadium 1 lub rakiem in situ szyjki macicy.

   Pacjenci z nowotworem złośliwym, który był leczony z zamiarem wyleczenia, mogą zostać włączeni pod warunkiem, że pozostaną w remisji bez leczenia przez ≥ 2 lata przed włączeniem do badania

4. Przeszedł wcześniej systemowe leczenie chłoniaka grudkowego (z wyjątkiem monoterapii kortykosteroidami w celu kontrolowania objawów związanych z chorobą).
5. Poważna operacja lub rana, która nie zagoiła się w pełni w ciągu 4 tygodni przed rejestracją.
6. Pacjent nie może połykać tabletek.
7. Każda zagrażająca życiu choroba, stan chorobowy lub dysfunkcja układu narządów, które w opinii badacza mogłyby zagrozić bezpieczeństwu pacjenta, zakłócić wchłanianie lub metabolizm kapsułek wenetoklaksu lub lenalidomidu lub narazić wyniki badania na nadmierne ryzyko.
8. Znana nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub ich składników (obinutuzumab, L-histydyna, jednowodny chlorowodorek L-histydyny, dehydrat trehalozy, poloksamer 188), humanizowane lub mysie przeciwciała monoklonalne, inhibitory oksydazy ksantynowej lub rasburykazę.

9. Otrzymał następujących agentów w ciągu 7 dni przed rejestracją:

   • Steroidoterapia o działaniu przeciwnowotworowym (z wyjątkiem ≤7 dni prednizolonu lub jego odpowiednika w dawkach ≤100 mg na dobę w celu opanowania objawów chłoniaka przed 1. cyklem 1. dnia)
   • Silne inhibitory CYP3A (patrz punkt 7.10.3)
   • Silne induktory CYP3A (patrz punkt 7.10.3)
   • Spożycie grejpfruta, produktów grejpfrutowych, pomarańczy sewilskich (w tym marmolady zawierającej pomarańcze sewilskie) lub owoców gwiaździstych w ciągu 3 dni od rejestracji
10. Ma historię udaru mózgu lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją.
11. Ma znane aktywne zakażenie bakteryjne, wirusowe, grzybicze, mykobakteryjne, pasożytnicze lub inne (z wyłączeniem zakażeń grzybiczych łożysk paznokci) w momencie włączenia do badania.
12. Wymaga stosowania antagonistów witaminy K (ze względu na potencjalne interakcje lekowe, które mogą potencjalnie zwiększać ekspozycję na warfarynę).

13. Obecność dodatnich wyników testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV).

    Aby kwalifikować się do udziału w badaniu, pacjenci z utajonym lub wcześniejszym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako dodatnie całkowite przeciwciała przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B [HBcAb] i ujemny HBsAg) mogą być kwalifikowani do udziału w badaniu. włączone, jeśli DNA HBV jest niewykrywalne. Pacjenci ci muszą być chętni do profilaktycznego otrzymywania lamiwudyny lub entekawiru i poddawania się comiesięcznym badaniom DNA w trakcie (i przez 6 miesięcy po zakończeniu) leczenia.

14. Otrzymanie szczepionek zawierających żywe wirusy w ciągu 28 dni przed rejestracją lub zapotrzebowanie na szczepionki zawierające żywe wirusy w dowolnym momencie podczas leczenia w ramach badania.
15. Ciąża lub karmienie piersią lub zamiar zajścia w ciążę podczas badania.