Studie lenalidomidu, venetoclaxu a obinutuzumabu u pacientů s dosud neléčeným folikulárním lymfomem (LEVERAGE)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacient poskytl písemný informovaný souhlas.
2. Pacient má histologicky potvrzený folikulární lymfom WHO stupně 1-3A a nesouvislý nebo objemný (>7 cm) stadium II a stadium III nebo IV podle Luganských kritérií 2014, bez ohledu na skóre FLIPI
3. Pacientka splňuje ≥1 kritérium pro léčbu Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires (GELF).
4. Dvourozměrně měřitelné onemocnění s alespoň jednou hromadnou lézí ≥ 2 cm v nejdelším průměru.
5. Věk muže nebo ženy ≥ 18 let při podpisu souhlasu
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.

7. Přiměřená orgánová a hematologická funkce během 10 dnů před registrací, definovaná:

   • Hemoglobin ≥80 g/l
   • ANC ≥1 x 109/l a počet krevních destiček ≥75 x 109/l; pokud není způsobena infiltrací kostní dřeně nebo hypersplenismem (v takovém případě ANC ≥ 0,5 x 109/l a krevní destičky ≥ 50 x 109/l)
   • Sérová aspartáttransamináza (AST) nebo alanintransamináza (ALT) <2,5 x horní hranice normálu (ULN)
   • Mezinárodní normalizovaný poměr >1,5 x ULN pro pacienty, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci
   • Parciální tromboplastinový čas (PTT) nebo aktivovaný PTT (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN, pokud není způsoben přítomností inhibitoru (např. lupus antikoagulant)
   • Bilirubin <2,0 x ULN, pokud není způsoben Gilbertovým syndromem, dokumentovaným jaterním postižením lymfomem nebo nehepatálního původu
   • Clearance kreatininu ≥50 ml/min (Cockcroft-Gault)
8. Schopnost splnit požadavky protokolu a následné postupy.
9. Pacientky ve fertilním věku (FCBP) musí být ochotny používat dvě metody antikoncepce současně nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity po dobu nejméně 28 dnů před zahájením léčby lenalidomidem a v průběhu studie až do 18 měsíců po poslední dávka obinutuzumabu, 28 dní po poslední dávce lenalidomidu a 30 dní po poslední dávce venetoklaxu, podle toho, co je delší. Pacientky ve fertilním věku jsou ty, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo u nich nebyla menstruace po dobu > 24 po sobě jdoucích měsíců (viz Příloha 4).
10. Sexuálně aktivní muži musí souhlasit s používáním kondomu během pohlavního styku s těhotnou ženou nebo ženou ve fertilním věku (FCBP) v průběhu studie až do 18 měsíců po poslední dávce obinutuzumabu, 28 dní po poslední dávce lenalidomidu a 30 dní po poslední dávce venetoklaxu, podle toho, co je delší, i když podstoupil úspěšnou vazektomii.

Kritéria vyloučení:

1. Folikulární lymfom WHO stupně 3B, biopsií prokázaná nebo klinicky suspektní histologická transformace na difuzní velkobuněčný B-lymfom
2. Známý lymfom centrálního nervového systému nebo leptomeningeální onemocnění.

3. Anamnéza jiné malignity, která by mohla ovlivnit soulad s protokolem nebo interpretací výsledků Do studie jsou zařazeni pacienti s anamnézou kurativního bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu nebo melanomu kůže 1. stadia nebo in situ karcinomu děložního čípku.

   Pacienti s maligním onemocněním, kteří byli léčeni s kurativním záměrem, mohou být zařazeni za předpokladu, že zůstanou v remisi bez léčby ≥ 2 roky před zařazením

4. Podstoupil předchozí systémovou léčbu folikulárního lymfomu (s výjimkou monoterapie kortikosteroidy ke kontrole symptomů souvisejících s onemocněním).
5. Velký chirurgický zákrok nebo rána, která se zcela nezahojila do 4 týdnů před registrací.
6. Pacient není schopen polykat tablety.
7. Jakékoli život ohrožující onemocnění, zdravotní stav nebo dysfunkce orgánového systému, které by podle názoru zkoušejícího mohly ohrozit bezpečnost pacienta, narušit absorpci nebo metabolismus venetoklaxu nebo tobolek lenalidomidu nebo vystavit výsledky studie nepřiměřenému riziku.
8. Známá přecitlivělost na kterýkoli ze studovaných léků nebo jejich složky (obinutuzumab, L-histidin, L-histidin hydrochlorid monohydrát, Trehalose dehydrate, Poloxamer 188), humanizované nebo myší monoklonální protilátky, inhibitory xantinoxidázy nebo rasburikáza.

9. Obdržel následující zástupce do 7 dnů před registrací:

   • Steroidní terapie s antineoplastickým záměrem (s výjimkou ≤ 7 dnů prednisolonu nebo ekvivalentu v dávkách ≤ 100 mg denně ke kontrole symptomů lymfomu před cyklem 1 den 1)
   • Silné inhibitory CYP3A (viz bod 7.10.3)
   • Silné induktory CYP3A (viz bod 7.10.3)
   • Spotřebovaný grapefruit, grapefruitové produkty, sevillské pomeranče (včetně marmelády obsahující sevillské pomeranče) nebo hvězdicové ovoce do 3 dnů od registrace
10. Má v anamnéze mrtvici nebo intrakraniální krvácení do 6 měsíců před registrací.
11. Má známou aktivní bakteriální, virovou, plísňovou, mykobakteriální, parazitární nebo jinou infekci (kromě plísňových infekcí nehtových lůžek) při zápisu do studie.
12. Vyžaduje použití antagonistů vitaminu K (kvůli potenciálním lékovým interakcím, které mohou potenciálně zvýšit expozici warfarinu).

13. Přítomnost pozitivních výsledků testů na virus hepatitidy B (HBV), povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátky proti hepatitidě C (HCV).

    Pacienti, kteří jsou pozitivní na protilátky proti HCV, musí být negativní na HCV pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR), aby byli způsobilí k účasti ve studii Pacienti s okultní nebo předchozí infekcí HBV (definovanou jako pozitivní celková protilátka proti hepatitidě B [HBcAb] a negativní HBsAg) mohou být zahrnuto, pokud je HBV DNA nedetekovatelná. Tito pacienti musí být ochotni dostávat profylakticky lamivudin nebo entekavir a podrobit se měsíčnímu testování DNA během léčby (a po dobu 6 měsíců po jejím ukončení).

14. Příjem vakcín proti živému viru do 28 dnů před registrací nebo potřeba vakcín proti živému viru kdykoli během studijní léčby.
15. Těhotné nebo kojící nebo plánující otěhotnět během studie.