Eculizumab til Cemdisiran Switch i aHUS (DANCE)

Inklusjonskriterier:

1. 12 år og eldre på tidspunktet for samtykke;
2. Skriftlig informert samtykke (fra foreldre eller foresatte i tilfelle mindreårige deltakere) for å delta i studien;
3. Samtykke til å stoppe behandlingen med eculizumab under hele studieperioden og gjenoppta behandlingen med eculizumab ved tilbakefall av sykdommen
4. >40 kg kroppsvekt;
5. Ved stabil sykdomsstatus med eculizumab kontinuerlig behandling for aHUS i ≥ 12 påfølgende måneder (stabilitet vurdert på grunnlag av hematologiske/biokjemiske parametere av etterforskeren)
6. Hematologisk remisjon ved screening og inkludering;
7. Estimert GFR (ved den forenklede MDRD-ligningen) > 30/ml/min 1,73 m2;

8. Kjent høy risiko for aHUS-residiv på grunn av minst ett av følgende kriterier;

   1. Historie om aHUS-residiv etter avbrudd av eculizumab-behandlingen;
   2. Plasmaavhengig og/eller tilbakevendende sykdom før introduksjon av eculizumab-behandling;
   3. Dokumenterte mutasjoner i komplementfaktorer som er assosiert med høy risiko for tilbakefall av sykdom som mutasjoner i faktor H, I eller B;
9. Kvinner i fertil alder og ikke-sterile menn må godta å bruke en prevensjonsmetode;
10. Dokumentert tidligere immunisering mot Neisseria meningitidis (serotype A, C, Y, W135 e B) med anti A, C, W og Y vaksine og anti B vaksine (Bexsero®) og antibiotikaprofylakse i henhold til KDIGOs retningslinjer og lokal standard for omsorg av PI ved prøvesenteret, ELLER de-novo immunisering mot Neisseria meningitidis og antibiotikaprofylakse i henhold til KDIGO-retningslinjene og lokal standard for omsorg for PI ved prøvesenteret, om nødvendig. Dokumentert tidligere immunisering mot Streptococcus pneumoniae og Haemophilus influenzae type b (Hib). Studiedeltakere som ikke har tilstrekkelig historie for noen eller alle disse vaksinene bør vaksineres.

Ekskluderingskriterier:

1. Fast organ eller benmarg/stamcelletransplantasjon;
2. Alanintransaminase (ALT) >3×ULN, INR >2 (eller >3,5 hvis du bruker antikoagulantia), eller total bilirubin >3×ULN (med mindre økning i bilirubin skyldes Gilberts syndrom);
3. Klinisk eller biokjemisk bevis på aktiv trombose; mikroangiopati eller bluss av aHUS på tidspunktet for registrering
4. Bevis for Shigatoxin-assosiert HUS;
5. Pasienter som trengte intensivert eculizumab-behandling på grunn av ukontrollert sykdom (disse pasientene kan ha svært høy risiko for tilbakefall etter skiftet, selv i cemdisiran-behandlingsarmen og deres inkludering kan være utrygge);
6. Pasienter som ikke fikk tilbakefall til tross for langvarig (>3 måneder) avbrudd i eculizumab-behandlingen (disse vil sannsynligvis være lavrisikopasienter som forventes å være hendelsesfrie gjennom hele studieperioden uavhengig av behandlingstildeling og kan ha en fortynningseffekt for hendelsesanalyser );
7. Pasienter med bekreftet diagnose av sepsis, definert som positive blodkulturer innen 7 dager etter screeningbesøket og ikke behandlet med antibiotika som organismen er følsom for;
8. Tilstedeværelse eller mistanke om aktiv og ubehandlet systemisk bakteriell infeksjon som, etter etterforskerens oppfatning, forvirrer en nøyaktig diagnose av aHUS eller hindrer evnen til å håndtere aHUS-sykdommen;
9. Bevis på humant immunsviktvirus (HIV) (positiv serologi for HIV-antistoff [HIV Ab]), hepatitt B-infeksjon (positivt hepatitt B-overflateantigen [HbsAg]), eller hepatitt C-infeksjon (positivt anti-HCV-antistoff [HCV Ab]) kl. Screening eller historisk
10. Uløst meningokokksykdom;
11. Kjent systemisk lupus erythematosus (SLE) eller antifosfolipid antistoff positivitet eller syndrom;
12. Eksponering for andre undersøkelseslegemidler som virker direkte på komplementsystemet (unntatt eculizumab) innen 5 halveringstider etter screening er forbudt;
13. Kjemoterapeutiske midler innen 3 måneder etter registrering i studien er forbudt;
14. Anamnese med malignitet innen 5 år etter screening;
15. Deltakelse i andre kliniske studier innen 4 uker etter signering av samtykkeskjemaet;
16. Aktive systemiske autoimmune sykdommer andre enn måltilstanden. Dermatologiske sykdommer som atopisk dermatitt eller psoriasis vil ikke være en grunn til ekskludering med mindre det er assosierte systemiske symptomer som leddgikt;
17. Enhver alvorlig systemisk lidelse som kan forstyrre evalueringen av studiebehandlingen (f.eks. leversykdom) som etter etterforskerens mening vil påvirke resultatet av studien eller forstyrre tolkningen av resultatene;
18. Unnlatelse av å tilfredsstille etterforskeren om egnethet til å delta av en annen grunn eller en hvilken som helst tilstand (f.eks. alvorlig depresjon eller psykiatrisk lidelse) som, etter etterforskerens mening, kan øke forsøkspersonens risiko ved å delta i studien eller forvirre resultatet av studien;
19. Hvis kvinnen er kvinne, er personen gravid eller ammer eller har til hensikt å bli gravid før, under eller innen 90 dager etter siste dose; eller har til hensikt å donere egg i løpet av en slik tidsperiode;
20. Hvis den er mann, har forsøkspersonen til hensikt å donere sæd mens han er på studien eller i 90 dager etter siste studielegemiddeladministrering;
21. Personen har en historie med narkotikamisbruk (definert som all ulovlig narkotikabruk) eller en historie med alkoholmisbruk innen ett år før screening. Alkoholmisbruk er definert som vanlig ukentlig inntak på >14 enheter (enhet: 1 glass vin [125 ml] = 1 mål brennevin=1/2 halvliter [0,25 ml] øl). Alkohol er begrenset til ikke mer enn 2 enheter per dag i løpet av studiet;
22. Pasienter med dårlig prognose som forventes å begrense forventet levealder til mindre enn 3 måneder, etter etterforskerens mening;
23. Historie med flere medikamentallergier eller historie med allergisk reaksjon på et oligonukleotid eller GalNAc;
24. Anamnese med intoleranse mot subkutane (SC) injeksjon(er) eller betydelig abdominal arrdannelse som potensielt kan hindre administrasjon av cemdisiran eller evaluering av lokal toleranse.