Eculizumab naar Cemdisiran Switch in aHUS (DANCE)

Inclusiecriteria:

1. 12 jaar en ouder op het moment van toestemming;
2. Schriftelijke geïnformeerde toestemming (van de ouders of de voogd in het geval van minderjarige deelnemers) om deel te nemen aan het onderzoek;
3. Toestemming om de behandeling met eculizumab gedurende de gehele studieperiode te stoppen en de behandeling met eculizumab te hervatten in geval van terugkeer van de ziekte
4. >40 kg lichaamsgewicht;
5. Over stabiele ziektestatus met eculizumab continue therapie voor aHUS gedurende ≥ 12 opeenvolgende maanden (stabiliteit beoordeeld op basis van hematologische/biochemische parameters door de onderzoeker)
6. Hematologische remissie bij screening en opname;
7. Geschatte GFR (volgens de vereenvoudigde MDRD-vergelijking) > 30/ml/min 1,73 m2;

8. Bekend hoog risico op herhaling van aHUS vanwege ten minste een van de volgende criteria;

   1. Voorgeschiedenis van aHUS-recidief na onderbreking van de behandeling met eculizumab;
   2. Plasma-afhankelijke en/of recidiverende ziekte vóór de introductie van eculizumab-therapie;
   3. Gedocumenteerde mutaties in complementfactoren die geassocieerd zijn met een hoog risico op terugkeer van de ziekte, zoals mutaties in Factor H, I of B;
9. Vrouwen die zwanger kunnen worden en niet-steriele mannen moeten ermee instemmen een anticonceptiemethode te gebruiken;
10. Gedocumenteerde eerdere immunisatie tegen Neisseria meningitidis (serotypes A, C, Y, W135 en B) door anti-A-, C-, W- en Y-vaccin en anti-B-vaccin (Bexsero®) en antibiotische profylaxe in overeenstemming met de KDIGO-richtlijnen en lokale zorgstandaard van de PI in het proefcentrum, OF de-novo immunisatie tegen Neisseria meningitidis en antibiotische profylaxe in overeenstemming met de KDIGO-richtlijnen en lokale zorgstandaard van de PI in het proefcentrum, indien nodig. Gedocumenteerde eerdere immunisatie tegen Streptococcus pneumoniae en Haemophilus influenzae type b (Hib). Studiedeelnemers die geen voldoende geschiedenis hebben voor sommige of al deze vaccins, moeten worden gevaccineerd.

Uitsluitingscriteria:

1. Vaste orgaan- of beenmerg-/stamceltransplantatie;
2. Alaninetransaminase (ALAT) >3×ULN, INR >2 (of >3,5 bij gebruik van anticoagulantia), of totaal bilirubine >3×ULN (tenzij verhoging van bilirubine het gevolg is van het syndroom van Gilbert);
3. Klinisch of biochemisch bewijs van actieve trombose; microangiopathie of opflakkering van aHUS op het moment van inschrijving
4. Bewijs van shigatoxine-geassocieerde HUS;
5. Patiënten die intensievere behandeling met eculizumab nodig hadden vanwege een ziekte die niet onder controle was (deze patiënten zouden een zeer hoog risico op terugval kunnen lopen na de dienst, zelfs in de behandelingsarm met cemdisiran en hun opname zou onveilig kunnen zijn);
6. Patiënten die ondanks langdurige (>3 maanden) onderbreking van de behandeling met eculizumab niet terugvielen (dit zijn waarschijnlijk patiënten met een laag risico die naar verwachting gedurende de hele onderzoeksperiode geen voorvallen zullen hebben, onafhankelijk van de behandelingstoewijzing en die een verdunningseffect kunnen hebben voor gebeurtenisanalyses );
7. Patiënten met een bevestigde diagnose van sepsis, gedefinieerd als positieve bloedkweken binnen 7 dagen na het screeningsbezoek en niet behandeld met antibiotica waarvoor het organisme gevoelig is;
8. Aanwezigheid of vermoeden van actieve en onbehandelde systemische bacteriële infectie die, naar de mening van de onderzoeker, een nauwkeurige diagnose van aHUS vertroebelt of het vermogen om de aHUS-ziekte te behandelen belemmert;
9. Bewijs van humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (positieve serologie voor HIV-antilichaam [HIV Ab]), hepatitis B-infectie (positief hepatitis B-oppervlakteantigeen [HbsAg]) of hepatitis C-infectie (positief anti-HCV-antilichaam [HCV Ab]) bij Screening of historisch
10. Onopgeloste meningokokkenziekte;
11. Bekende systemische lupus erythematosus (SLE) of antifosfolipide-antilichaampositiviteit of -syndroom;
12. Blootstelling aan een ander onderzoeksgeneesmiddel dat rechtstreeks inwerkt op het complementsysteem (behalve eculizumab) binnen 5 halfwaardetijden na screening is verboden;
13. Chemotherapeutische middelen binnen 3 maanden na deelname aan het onderzoek zijn verboden;
14. Geschiedenis van maligniteit binnen 5 jaar na screening;
15. Deelname aan andere klinische onderzoeken binnen 4 weken na ondertekening van het toestemmingsformulier;
16. Actieve systemische auto-immuunziekten anders dan de doelaandoening. Dermatologische ziekten zoals atopische dermatitis of psoriasis zullen geen reden zijn voor uitsluiting, tenzij er systemische symptomen zoals artritis zijn;
17. Elke ernstige systemische stoornis die de evaluatie van de onderzoeksbehandeling zou kunnen verstoren (bijv. leveraandoening) die naar de mening van de onderzoeker de uitkomst van de studie zou beïnvloeden of de interpretatie van de resultaten zou verstoren;
18. Het niet voldoen aan de Onderzoeker van geschiktheid om deel te nemen om enige andere reden of om het even welke voorwaarde (bijv. ernstige depressie of psychiatrische stoornis) die, naar de mening van de onderzoeker, het risico van de proefpersoon zou kunnen verhogen door deel te nemen aan het onderzoek of de uitkomst van het onderzoek zou kunnen verstoren;
19. Als de proefpersoon zwanger is of borstvoeding geeft of van plan is zwanger te worden vóór, tijdens of binnen 90 dagen na de laatste dosis; of van plan bent om tijdens die periode eicellen te doneren;
20. Als het een man is, is de proefpersoon van plan sperma te doneren tijdens het onderzoek of gedurende 90 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel;
21. De proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van drugsmisbruik (gedefinieerd als elk ongeoorloofd drugsgebruik) of een voorgeschiedenis van alcoholmisbruik binnen een jaar voorafgaand aan de screening. Alcoholmisbruik wordt gedefinieerd als een regelmatige wekelijkse inname van >14 eenheden (eenheid: 1 glas wijn [125 ml] = 1 maat sterke drank = 1/2 pint [0,25 ml] bier). Alcohol is beperkt tot niet meer dan 2 eenheden per dag gedurende de duur van het onderzoek;
22. Patiënten met een slechte prognose die naar het oordeel van de Onderzoeker hun levensverwachting naar verwachting zal beperken tot minder dan 3 maanden;
23. Geschiedenis van meerdere medicijnallergieën of geschiedenis van allergische reactie op een oligonucleotide of GalNAc;
24. Voorgeschiedenis van intolerantie voor subcutane (SC) injectie(s) of significante abdominale littekens die mogelijk de toediening van cemdisiran of de evaluatie van de lokale verdraagbaarheid zouden kunnen belemmeren.