Eculizumab til Cemdisiran Switch i aHUS (DANCE)

Inklusionskriterier:

1. 12 år og ældre på tidspunktet for samtykke;
2. Skriftligt informeret samtykke (fra forældre eller værge i tilfælde af mindreårige deltagere) til at deltage i undersøgelsen;
3. Samtykke til at stoppe eculizumab-behandlingen i hele undersøgelsesperioden og genoptage eculizumab-behandlingen i tilfælde af sygdomsgentagelse
4. >40 kg kropsvægt;
5. Ved stabil sygdomsstatus med eculizumab kontinuerlig behandling for aHUS i ≥ 12 på hinanden følgende måneder (stabilitet vurderet på basis af hæmatologiske/biokemiske parametre af investigator)
6. Hæmatologisk remission ved screening og inklusion;
7. Estimeret GFR (ved den forenklede MDRD-ligning) > 30/ml/min 1,73 m2;

8. Kendt høj risiko for aHUS-gentagelse på grund af mindst et af følgende kriterier;

   1. Historie om aHUS-tilbagefald efter afbrydelse af eculizumab-behandling;
   2. Plasmaafhængig og/eller tilbagevendende sygdom før introduktion af eculizumab-behandling;
   3. Dokumenterede mutationer i komplementfaktorer, der er forbundet med høj risiko for sygdomstilbagefald såsom mutationer i faktor H, I eller B;
9. Kvinder i den fødedygtige alder og ikke-sterile mænd skal acceptere at bruge en præventionsmetode;
10. Dokumenteret tidligere immunisering mod Neisseria meningitidis (serotype A, C, Y, W135 e B) med anti A, C, W og Y vaccine og anti B vaccine (Bexsero®) og antibiotika profylakse i overensstemmelse med KDIGO retningslinjerne og lokale standarder for pleje af PI på forsøgscenteret, ELLER de-novo immunisering mod Neisseria meningitidis og antibiotikaprofylakse i overensstemmelse med KDIGO-retningslinjerne og lokal standard for pleje af PI på forsøgscentret, hvis det er nødvendigt. Dokumenteret tidligere immunisering mod Streptococcus pneumoniae og Haemophilus influenzae type b (Hib). Undersøgelsesdeltagere, som ikke har en tilstrækkelig historie til nogle eller alle disse vacciner, bør vaccineres.

Ekskluderingskriterier:

1. Transplantation af fast organ eller knoglemarv/stamcelle;
2. Alanintransaminase (ALT) >3×ULN, INR >2 (eller >3,5 hvis på antikoagulantia), eller total bilirubin >3×ULN (medmindre forhøjet bilirubin skyldes Gilberts syndrom);
3. Klinisk eller biokemisk bevis for aktiv trombose; mikroangiopati eller opblussen af ​​aHUS på tidspunktet for tilmelding
4. Beviser for Shigatoxin-associeret HUS;
5. Patienter, der krævede intensiveret eculizumab-behandling på grund af ukontrolleret sygdom (disse patienter kunne have meget høj risiko for tilbagefald efter skiftet, selv i cemdisiran-behandlingsarmen, og deres inklusion kunne være usikker);
6. Patienter, der ikke fik tilbagefald på trods af langvarig (>3 måneder) afbrydelse af eculizumab-behandlingen (disse ville sandsynligvis være lavrisikopatienter, som forventes at være hændelsesfrie gennem hele undersøgelsesperioden uafhængigt af behandlingstildeling og kunne have en fortyndingseffekt til hændelsesanalyser );
7. Patienter med en bekræftet diagnose af sepsis, defineret som positive blodkulturer inden for 7 dage efter screeningsbesøget og ikke behandlet med antibiotika, som organismen er følsom over for;
8. Tilstedeværelse eller mistanke om aktiv og ubehandlet systemisk bakteriel infektion, der efter investigatorens opfattelse forvirrer en nøjagtig diagnose af aHUS eller hæmmer evnen til at håndtere aHUS-sygdommen;
9. Tegn på humant immundefektvirus (HIV) (positiv serologi for HIV-antistof [HIV Ab]), hepatitis B-infektion (positivt hepatitis B overfladeantigen [HbsAg]) eller hepatitis C-infektion (positivt anti-HCV antistof [HCV Ab]) kl. Screening eller historisk
10. Uløst meningokoksygdom;
11. Kendt systemisk lupus erythematosus (SLE) eller antiphospholipid antistof positivitet eller syndrom;
12. Eksponering for ethvert andet forsøgslægemiddel, der virker direkte på komplementsystemet (undtagen eculizumab) inden for 5 halveringstider efter screening er forbudt;
13. Kemoterapeutiske midler inden for 3 måneder efter tilmelding til undersøgelsen er forbudt;
14. Anamnese med malignitet inden for 5 år efter screening;
15. Deltagelse i andre kliniske forsøg inden for 4 uger efter underskrivelse af samtykkeerklæringen;
16. Aktive systemiske autoimmune sygdomme ud over måltilstanden. Dermatologiske sygdomme såsom atopisk dermatitis eller psoriasis vil ikke være en grund til udelukkelse, medmindre der er associerede systemiske symptomer såsom arthritis;
17. Enhver alvorlig systemisk lidelse, der kan forstyrre evalueringen af ​​undersøgelsesbehandlingen (f. leversygdom), som efter efterforskerens mening ville påvirke resultatet af undersøgelsen eller forstyrre fortolkningen af ​​resultaterne;
18. Manglende tilfredsstillelse af efterforskeren om egnethed til at deltage af en anden grund eller en betingelse (f.eks. svær depression eller psykiatrisk lidelse), som efter investigatorens mening kunne øge forsøgspersonens risiko ved at deltage i undersøgelsen eller forvirre resultatet af undersøgelsen;
19. Hvis kvinden er gravid, er patienten gravid eller ammer eller har til hensigt at blive gravid før, under eller inden for 90 dage efter sidste dosis; eller har til hensigt at donere æg i en sådan periode;
20. Hvis det er en mand, har forsøgspersonen til hensigt at donere sæd, mens han er i undersøgelsen eller i 90 dage efter sidste undersøgelseslægemiddeladministration;
21. Forsøgspersonen har en historie med stofmisbrug (defineret som ethvert ulovligt stofbrug) eller en historie med alkoholmisbrug inden for et år før screening. Alkoholmisbrug er defineret som almindeligt ugentligt indtag på >14 enheder (enhed: 1 glas vin [125 ml] = 1 mål spiritus=1/2 pint [0,25 ml] øl). Alkohol er begrænset til højst 2 enheder pr. dag i hele undersøgelsens varighed;
22. Patienter med en dårlig prognose, der forventes at begrænse deres forventede levetid til mindre end 3 måneder, efter Investigators mening;
23. Anamnese med flere lægemiddelallergier eller historie med allergisk reaktion på et oligonukleotid eller GalNAc;
24. Anamnese med intolerance over for subkutan (SC) injektion(er) eller signifikant abdominal ardannelse, der potentielt kunne hindre cemdisiran-administration eller evaluering af lokal tolerabilitet.