Cf-DNA-analyse under behandling av akutt avstøtning

Betydningen av forskningsspørsmål/formål:

En nyretransplantasjonsbiopsi er gullstandarden for å stille en diagnose på tidspunktet for graftdysfunksjon. Imidlertid er det risiko forbundet med en transplantasjonsbiopsi (f.eks. hematuri, blodpropp i oppsamlingssystemet, blødning, hematom i nyrene, urinlekkasje og sjelden AKI og/eller transplantattap). Nylig er det utviklet en blodprøve som skiller donor og mottaker sirkulerende cf-DNA. Ved å bruke denne metodikken blir sirkulerende cf-DNA amplifisert, og deretter ved hjelp av et panel av markører kan 2 DNA-topper observeres - en høy topp for mottaker-DNA og en veldig lav topp for giveren (viktig, dette er ikke genetisk testing; bare høye og lave topper er identifisert). Når cf-DNA måles på tidspunktet for en nyrebiopsi for graftdysfunksjon, kan et forhøyet donor cf-DNA-nivå - sammenlignet med det man ser i en kohort uten betennelse - sees hos mottakere med en akutt avstøtningsepisode (AR). Data, til dags dato, tyder på at hvis >1 % av cf-DNA er donoravledet, er det sannsynlig graftbetennelse.

For tiden pågår det studier for å avgjøre om sekvensiell måling av cf-DNA hos samme mottaker vil vise forhøyede donor-cf-DNA-nivåer tidligere enn en serumkreatininøkning, og dermed potensielt muliggjøre tidligere påvisning og behandling av AR-episoder.

Serumkreatininnivå brukes som en markør for vellykket behandling av en akutt avstøtningsepisode. Kreatininnivå er imidlertid en ufølsom markør for respons på behandling av både cellulær og antistoffmediert avvisning. Studier der biopsier utføres på slutten av "antatt" vellykket avvisningsbehandling viser at noen pasienter hvis kreatininnivå returnerte til baseline har pågående betennelse. Med mindre ytterligere anti-avvisningsbehandling gis, fører denne ufullstendige behandlingen til økt risiko for donorspesifikk antistoffdannelse og graftsvikt.

Som en konsekvens gjør etterforskerne (U of MN Kidney Transplant Program) nå rutinemessige "exit"-biopsier for pasienter behandlet for akutte avstøtningsepisoder og hvis serumkreatininnivå går tilbake til baseline. Etterforskerne har alltid tatt biopsier hos pasienter hvis kreatininnivå ikke kom tilbake til baseline. "Exit"-biopsien gjøres ca. 6 uker etter fullført avvisningsbehandling. Hvis utgangsbiopsien viser pågående betennelse, vurderes ytterligere avvisningsbehandling.

Det ville være ideelt å ha en ikke-invasiv markør for vellykket avvisningsbehandling. Målet med denne studien er å finne ut om cellefritt DNA (cf-DNA) måling kan brukes som en biomarkør for vellykket behandling av en akutt avstøtningsepisode (AR) etter nyretransplantasjon.

Tillegget av cf-DNA-testing vil ha to potensielle fordeler:

1. Serumkreatinin kan gå tilbake til baseline (nivå før avvisning), men pågående allograftskade kan forekomme da kreatinin er en ufølsom markør for subtil allograftdysfunksjon. Denne betennelsen er kjent for å skape antigen presentasjon som resulterer i DSA-produksjon som er hovedårsaken til langsiktig allograft-tap
2. Serumkreatinin går kanskje ikke tilbake til baseline da det er uopprettelig tap av allograft eller intensivering av CNI-dosering. Dette vil resultere i en biopsi som ikke endrer ledelsen, men som vil sette pasienten gjennom en unødvendig og potensielt skadelig prosedyre. Hvis en ikke-invasiv markør reduseres med behandlingen og korrelerer med fullstendig oppløsning av avstøtningsepisoden, vil dette være nyttig for overvåkingsformål.

Foreløpige data:

1. University of MN Transplant Program deltok i de originale studiene som viste en sammenheng mellom cf-DNA og akutt avstøtning. Etterforskerne har erfaring med metodikken og med å samarbeide med selskapet som gjør cf-DNA-analysen
2. Siden de begynte å ta utgangsbiopsier, har etterforskerne, i likhet med andre, funnet ut at noen pasienter med antatt vellykket avvisningsbehandling har bevis på pågående betennelse sett i biopsien.