Ensaio de Cf-DNA Durante o Tratamento da Rejeição Aguda

Importância da Questão/Propósito da Pesquisa:

Uma biópsia de transplante renal é o padrão-ouro para fazer um diagnóstico no momento da disfunção do enxerto. No entanto, existem riscos associados a uma biópsia de transplante (por exemplo, hematúria, coágulos no sistema coletor, sangramento, hematoma no rim, vazamento de urina e, raramente, LRA e/ou perda do enxerto). Recentemente, foi desenvolvido um exame de sangue que distingue o cf-DNA circulante do doador e do receptor. Usando esta metodologia, o cf-DNA circulante é amplificado, então usando um painel de marcadores, 2 picos de DNA podem ser observados - um pico alto para o DNA receptor e um pico muito baixo para o doador (importante, isso não é teste genético; apenas picos altos e baixos são identificados). Quando o cf-DNA é medido no momento de uma biópsia renal para disfunção do enxerto, um nível elevado de cf-DNA do doador - em comparação com o observado em uma coorte sem inflamação - pode ser observado em receptores com um episódio de rejeição aguda (AR). Os dados, até o momento, sugerem que se > 1% do cf-DNA for derivado do doador, provavelmente há inflamação do enxerto.

Atualmente, existem estudos em andamento para determinar se a medição sequencial de cf-DNA no mesmo receptor mostrará níveis elevados de cf-DNA do doador antes do aumento da creatinina sérica, permitindo potencialmente a detecção e tratamento precoce de episódios de AR.

O nível de creatinina sérica é usado como um marcador para o sucesso do tratamento de um episódio de rejeição aguda. No entanto, o nível de creatinina é um marcador insensível de resposta ao tratamento da rejeição celular e mediada por anticorpos. Estudos em que as biópsias são feitas no final do tratamento de rejeição "presumivelmente" bem-sucedido mostram que alguns pacientes cujo nível de creatinina voltou ao nível basal apresentam inflamação contínua. A menos que seja administrado tratamento anti-rejeição adicional, esse tratamento incompleto leva a um risco aumentado de formação de anticorpos específicos do doador e falha do enxerto.

Como consequência, os investigadores (o Programa de Transplante de Rim da U of MN) estão agora fazendo biópsias de "saída" de rotina para pacientes tratados por episódios agudos de rejeição e cujo nível de creatinina sérica retorna à linha de base. Os investigadores sempre fizeram biópsias em pacientes cujos níveis de creatinina não retornaram à linha de base. A biópsia de "saída" é feita aproximadamente 6 semanas após a conclusão do tratamento de rejeição. Se a biópsia de saída mostrar inflamação contínua, um tratamento de rejeição adicional é considerado.

Seria ideal ter um marcador não invasivo para o sucesso do tratamento da rejeição. O objetivo deste estudo é determinar se a medição de DNA livre de células (cf-DNA) pode ser usada como um biomarcador para o tratamento bem-sucedido de um episódio de rejeição aguda (RA) após o transplante renal.

A adição de testes de cf-DNA traria dois benefícios potenciais:

1. A creatinina sérica pode retornar à linha de base (nível de pré-rejeição), mas pode estar ocorrendo lesão contínua do aloenxerto, pois a creatinina é um marcador insensível de disfunção sutil do aloenxerto. Essa inflamação é conhecida por criar uma apresentação antigênica que resulta na produção de DSA, que é a principal causa de perda de aloenxerto em longo prazo
2. A creatinina sérica pode não retornar à linha de base, pois há perda irreparável do aloenxerto ou intensificação da dosagem de CNI. Isso resultaria em uma biópsia que não alteraria o manejo, mas submeteria o paciente a um procedimento desnecessário e potencialmente prejudicial. Se um marcador não invasivo diminuir com o tratamento e se correlacionar com a resolução completa do episódio de rejeição, isso seria útil para fins de monitoramento.

Dados preliminares:

1. O Programa de Transplante da Universidade de MN participou dos estudos originais mostrando uma associação entre cf-DNA e rejeição aguda. Os investigadores têm experiência com a metodologia e com a empresa que faz o ensaio cf-DNA
2. Desde que começaram a fazer biópsias de saída, os investigadores, como outros, descobriram que alguns pacientes com tratamento de rejeição presumivelmente bem-sucedido apresentam evidências de inflamação contínua observadas na biópsia.