Inhalerte steroider for akutt faryngitt. (ISAP)

Introduksjon:

Akutt faryngitt (AP) er en vanlig diagnostisert tilstand i akuttmottaket (ED). I USA (USA) er det cirka 12 millioner besøk til helseinstitusjoner på grunn av akutt faryngitt(1). Det er definert som en akutt betennelse i svelget og/eller mandlene og diagnosen stilles klinisk(2). Selv om det er varierende etiologier for AP, er virusinfeksjoner de vanligste(3). Symptomer på AP varierer i alvorlighetsgrad, men det vanligste symptomet som pasientene søker medisinsk hjelp for er sår hals. Pasienten kan klage over feber, influensasymptomer, odynofagi (smertefull svelging), nakkesmerter, dårlig oralt inntak, kvalme og oppkast. Av disse symptomene var rundt 80 % av pasientene med AP mer interessert i å lindre smertene(4).

Ulike tilnærminger ble foreslått for å kontrollere AP-smerter. Det er godt etablert at oral acetaminophen og ibuprofen er effektive for å redusere AP-smerter(5). Ulike former for aktuelle terapier som sugetabletter/dråper, halsspray, gurgle og te er også tilgjengelige for lindring av AP-relatert smerte. Det er ingen bevis for at en spesiell topisk sugetablett eller spray er overlegen i effekt(6).

Systemiske glukokortikoider har vist seg å være effektive for å redusere AP sår hals. Systemiske oversikter og metaanalysestudier viste at en enkeltdose med systemiske glukokortikoider reduserer smerte to ganger innen 24 timer og etter 48 timer med 1,5 ganger(7) (8) sammenlignet med pasienter som ikke fikk steroider. En nylig publisert studie viste at bruk av systemiske glukokortikoider ved mindre alvorlig akutt faryngitt resulterer signifikant i fullstendig oppløsning av sår hals etter 48 timer(9).

Glukokortikoider er vanlig brukte medisiner i akuttmottaket. De har en veldig god sikkerhetsprofil(10). En kort kur med glukokortikoider er mindre sannsynlig å resultere i uønskede hendelser (AE), og hvis det oppstår vanligvis med systemiske, ikke med lokale glukokortikoider(10). Studier har vist at bruk av en enkelt dose systemiske glukokortikoider for akutt faryngitt ikke resulterte i signifikante bivirkninger og ingen alvorlige bivirkninger ble rapportert (7) (8).

Effekten av glukokortikoider i AP kan tilskrives deres antiinflammatoriske virkninger. De bor i dannelsen av pro-inflammatoriske mediatorer i endotelcellene i luftveiene. Dette vil redusere den betennelsesreaksjonen i svelgene som vil føre til en reduksjon i halssmerter.

Så langt vi vet, ser ingen tilgjengelige studier på rollen til forstøvede glukokortikoider i behandling av infeksiøs AP. En randomisert kontrollstudie (RCT) viste at bruk av forstøvet deksametason signifikant reduserer forekomsten og alvorlighetsgraden av postoperativ sår hals etter 2, 4, 8 og 12 timer(11). Det var ingen komplikasjoner rapportert ved bruk av forstøvet deksametason(11). Til tross for tilgjengelig bevis om effektiviteten av glukokortikoider ved akutt faryngitt, er noen leger fortsatt motvillige til å foreskrive det som en tilleggsterapi.

Etterforskerne antok at bruken av lokale glukokortikoider (nebulisering) vil redusere sår hals betydelig hos pasienter med AP. Etterforskerne mener at bruken av topisk vei for å administrere glukokortikoider er mer praktisk for leger og har mindre sjanse for å utvikle uønskede effekter sammenlignet med systemiske steroider. Etterforskerne tar sikte på å undersøke i pediatri og voksne populasjon ≥5 år som presenterer seg for ED med AP hvis bruk av en enkelt dose forstøvede glukokortikoider som et tillegg til standard AP-behandling, sammenlignet med placebo fører til fullstendig oppløsning eller bedring av symptomene.

Mål:

• Hovedmål:

  - Å undersøke hos pediatri og voksne populasjoner ≥5 år som presenterer seg for ED med AP hvis bruk av en enkelt dose forstøvede glukokortikoider som et tillegg til standard AP-behandling sammenlignet med placebo fører til signifikant forbedring eller fullstendig oppløsning av sår hals innen 24 timer.

• Sekundære mål:

For å undersøke om en enkeltdose av inhalerte glukokortikoider sammenlignet med placebo vil:

• Reduser sår hals etter 48 timer.
• Reduser fraværet fra jobb eller skole.
• Reduser forekomsten av sykehusinnleggelse på grunn av komplikasjonen av sår hals innen 7 dager.
• Reduser frekvensen av gjenoppmøte til ED.

Metodikk

* Studiedesign: Forsøket vil være multisenter, dobbeltblind randomisert kontrollforsøk. Det blir tre armer; første arm: forstøvet budesonid, andre arm: forstøvet deksametason og tredje arm: placebo forstøvet normal saltvann (NS). Pasientene vil bli fulgt opp i 7 dager gjennom telefonsamtaler for å vurdere primære og sekundære utfall.

• Målgruppe:

  • Generell beskrivelse av prøvedeltakere:

    • Pediatri og voksen i alderen 5 år eller over som presenterer akuttmottaket (ED) med akutt faryngitt (AP).
  • Inkluderingskriterier og eksklusjonskriterier:

se avsnittet "Kvalifisering".

> Antall deltakere: Opp til vår kunnskap tilgjengelig litteratur kun om bruk av systemiske glukokortikoider i AP. Ingen tilgjengelige studier så på effekten av forstøvede glukokortikoider ved AP sår hals. Derfor gjennomfører etterforskerne en pilotstudie for å se på effekten av forstøvede glukokortikoider og fra resultatet av pilotstudien vil prøvestørrelsen bli beregnet.

Rekrutteringen til pilotstudien har allerede startet siden juni 2019. Det gjennomføres i to sentre for 20 deltakere i hver arm. Utforskerne vil bruke samme protokoll (nevnt nedenfor) for både pilotstudien og hovedstudien.

*Studieprosedyrer:

> Informer samtykke: Etter å ha sjekket for kvalifisering og pasientens vilje til å delta i forsøket, vil et skriftlig informert samtykke bli gitt til deltakeren av den registrerende klinikeren. Det skriftlige informerte samtykket vil bli sendt til pasienten slik at han/hun kan lese det, pluss en muntlig presentasjon av skjemaet vil bli utført av behandleren. Skjemaet må signeres av deltakeren eller omsorgspersonen personlig.

Detaljer om rettssakens eksakte karakter, implikasjonene av rettssaken og mulige bivirkninger vil bli inkludert i både muntlige presentasjoner og skriftlig informert samtykke. Det skriftlige samtykket vil tydelig angi at deltakeren har rett til å trekke seg fra studien når som helst av en hvilken som helst grunn, uten at det berører fremtidig omsorg.

> Screening og kvalifikasjonsvurdering: Enhver pasient som kom til akuttmottaket med sår hals, bør screenes av triagesykepleieren eller legen for å være kvalifisert for deltakeren for studien. Det vil bli oppbevart et deltakerinformasjonsark på triagerommet og legerommet. Den behandlende legen vil sjekke om pasienten er kvalifisert ved å sjekke inklusjons- og eksklusjonskriterier. Enhver pasient som ikke er kvalifisert til å delta eller avslår å delta, vil bli registrert på screeningsloggen med grunner for manglende kvalifikasjon eller avslag (hvis kjent) og har ingen videre involvering i forsøket.

Alle pasienter som er funnet kvalifiserte og aksepterer å delta i studien, vil bli inkludert i studien og gå videre til baseline studievurdering.

• Baseline prøvevurdering:

  • Når deltakeren er kvalifisert for forsøket, vil den behandlende legen ta utgangspunkt i karakteristikkene.
  • Den behandlende legen vil forklare deltakeren prosessen med forsøket og måtene for dataregistrering. Han/hun vil forklare deltakeren hvordan de skal fylle prøvemeieriet som vil bli gitt til dem.
  • Den behandlende legen vil ta kontaktnummeret til deltakeren og informere ham/henne om at han/hun vil bli oppringt av forsøksetterforskerne på følgende tidspunkt:
  • 24 timer, på dag 2 og på dag 7 etter inkludering i forsøket.
  • Kan også motta 1 eller 2 oppringninger for å oppmuntre pasienten til å fullføre forsøket og sjekke om deltakeren overholder studieprotokollen.
  • Datainnsamlingsark vil være tilgjengelig online ved å bruke "Google Forms". Den behandlende legen er pålagt å fylle ut baselinevurderingsarket innen 6 timer fra deltakeren ble inkludert i forsøket og sende det online til hovedetterforskeren.

  • Elementer som skal samles inn i basisdatainnsamlingsarket:

    • Sosiodemografiske faktorer:

      o Alder

      • Gander
      • Røyking

    • Medisiner:

      o Behov for antibiotika

      o Enhver annen anbefalt behandling, inkludert paracetamol, ibuprofen, gurgle, sink, damp og andre.

    • Symptomene vil omfatte:

      o Varighet av sår hals og odynofagi

      o Tilstedeværelse eller fravær av hoste, hes stemme, snue, feber de siste 24 timene

    • Kliniske undersøkelsesfunn vil omfatte:

      o Tilstedeværelse av faryngeal betennelse

      o Tilstedeværelse av betente mandler uten follikler

      o Tilstedeværelse av betente mandler med purulente follikler

      o Tilstedeværelse av øm cervikal lymfadenopati

      • Temperatur og type termometer som brukes til måling
    • Halspinne for mikroskopi og dyrking: samles på presentasjonsdagen.

    • Pasientfullførte elementer vil inkludere:

      • Vurderinger av sårhet i halsen, smerter ved svelging og problemer med å svelge ved hjelp av numerisk smertescore.

• Randomisering:

  - Forseglede ugjennomsiktige konvolutter med blokkert randomisering (3,6,9).

  - Konvolutter inneholder et brettet papir skrevet på typen intervensjon: som følger (deksametason, budesonid eller placebo).

  • Hver gang omsorgspersonen bestemte seg for å inkludere en pasient i studien, plukker han/hun en konvolutt i henhold til randomiseringssekvensen og leser innholdet i den.

• Blinding:

  • Både oppfølgingsutforskerne (bedømmerne) og pasientene vil bli blindet, men ikke behandlende lege.
  • Metode: alle pasienter vil få nebulisering av 8 milliliter (ml) løsning:

Placebo normal saltvann vil bli administrert for kontrollgruppen: dose 8 ml normal saltvann.

Glukokortikoidnebulisering for intervensjonsgruppen: Dose på 8 ml studiemedisiner

• Etter at den behandlende legen har inkludert en pasient i forsøket, vil han/hun sende pasientens data til hovedetterforskeren via nettbaserte Google-skjemaer. Hovedetterforskerne vil gi en annen etterforsker til å kontakte pasienten uten å fortelle ham hvilken type intervensjon pasienten mottok og spørre ham/henne om studiens endepunkt (nevnt ovenfor). Studieresultatbedømmerne vil bli bedt om å fylle ut dataene online ved hjelp av Google Forms og videresende dem tilbake til studiens hovedetterforsker.

  > Etterfølgende vurderinger:

• 3 nye telefonnumre vil bli åpnet for prøvene.
• Hver deltaker vil få en dagbok som er spesielt designet for prøven. Den vil inkludere pasientspørsmål om pasientens smerter og andre symptomer. Pasienten vil føre registrering i dagboken i 7 dager.
• Deltakerne vil bli kontaktet på telefon 24 timer, 48 timer og 7 dager for å samle studiens primære og sekundære mål og for å sikre fullføring av symptomdagbok.
• Oppfølgingssamtalen er standardisert med forhåndsdefinerte spørsmål
• En ekstra telefonsamtale vil bli gjort om nødvendig for å oppmuntre deltakerne til å fylle ut symptomdagbok.

Definisjon av prøveslutt

– Forsøket avsluttes når den målsatte prøvestørrelsen er oppnådd og oppfølgingen er fullført.

Seponering/uttak av deltakere fra studiebehandling:

• Hver deltaker har rett til å trekke seg fra studien når som helst uansett årsak.

• Etterforskerne kan avbryte en deltaker fra studien av en av følgende grunner:

  1. Unnlatelse av at deltakeren følger studieprotokollen, store manglende data f.eks. rapportering av det primære endepunktet for studien.
  2. Fortsettelse av studien vil skade pasienten
• Årsaken til å trekke seg/avbryte studien vil bli registrert i saksrapportskjemaet.
• Hvis årsaken til at deltakeren trekker seg er en uønsket hendelse fra studieintervensjonen, vil det avtales en oppfølgingsavtale for deltakeren med studieutforskere.

• Hvis deltakeren ikke er kvalifisert for prøven etter randomisering, vil han/hun bli fjernet fra prøven og all informasjonen hans vil bli fjernet fra prøvedatabasen.

  * Beskrivelse av studiebehandling: se avsnittet "Armer og intervensjoner".

  * Samsvar med studiebehandling:

• Deltakeren vil bli observert som tar enkeltdosen med studiemedisin når de har gitt fullt informert samtykke.

  * Tilgjengelighet av studiebehandlingen:

• Studiemedisinene vil bli levert av de deltakende sykehusene.

• Studiemedisinene er tilgjengelige på de deltakende sykehusene.

  * Samtidig medisinering:

• Den behandlende legen kan foreskrive noen av følgende medisiner:

  1. Antibiotika, hvis indisert

  2. Enhver annen anbefalt behandling, inkludert paracetamol aspirin ibuprofen, Gargle, Difflam, sink, damp og andre.

     • Etterprøvebehandling:

• Etter studiemedisinering i ED følger deltakerne normal medisinsk behandling av AP.

  *Sikkerhetsrapportering:

• Glukokortikoider brukes ofte i akuttmottaket. De har en veldig god sikkerhetsprofil(10). En kort kur med glukokortikoider er mindre sannsynlig å resultere i uønskede hendelser og hvis det oppstår vanligvis med systemiske, ikke med lokale glukokortikoider (10). Studier har vist at bruk av en enkelt dose systemiske glukokortikoider for akutt faryngitt ikke resulterte i signifikante bivirkninger og ingen alvorlige bivirkninger ble rapportert (7) (8).
• Selv om risikoen for å utvikle uønskede hendelser sekundært til bruk av forstøvede glukokortikoider, vil alle uønskede hendelser bli dokumentert av studieforskerne. Eventuelle uønskede hendelser rapportert av deltakeren vil bli undersøkt for årsakssammenheng. Disse undersøkelsene vil bli utført av en medisinsk kvalifisert etterforsker. Alvorlighetsgraden av hendelsene vil bli vurdert på følgende skala: 1=mild, 2=moderat, 3=alvorlig.
• En deltaker har frie rettigheter til å trekke seg fra rettssaken på grunn av det han eller hun oppfatter som utålelige uønskede hendelser. Uønskede hendelser som resulterer i at en deltaker trekker seg fra studien vil bli registrert på uttaksskjemaet.

Statistikk:

- Dataene vil bli registrert i EpiData@-programvaren. Deretter vil dataene bli analysert ved hjelp av SPSS@-programvaren. Alle randomiserte deltakere vil bli inkludert i analysen, forutsatt ingen fullstendig oppløsning for manglende data. Andelen av fullstendig oppløsning av sår hals etter 24 timer hos de deltakerne som har mottatt forstøvede glukokortikoider som denne studien er basert på, vil bli sammenlignet ved hjelp av logistisk regresjonsmodell. Oddsratio og deres 95 % konfidensintervall (CI) vil bli rapportert. p-verdien av

Kriterier for avslutning av rettssaken:

Rettssaken vil bli avsluttet i tilfelle av følgende:

- Dersom studiemedisinene ser ut til å være skadelige for deltakerne f.eks. flere tilfeller rapporterte alvorlige bivirkninger

Kvalitetskontroll og kvalitetssikringsprosedyrer:

– Studien vil bli utført i henhold til denne protokollen. Alle etterforskerne vil få opplæring i prøveprosedyren før oppstart. Hovedetterforskeren vil være ansvarlig for kontinuerlig overvåking av overholdelse av studieprotokollen og dataregistrering.

Etikk:

• Studien vil bli utført på tre sykehus i Muscat. To sykehus er under paraplyen til Armed Forced Hospital (AFH) og ett sykehus er Royal Oman Police Hospital (ROP). Den etiske godkjenningen ble søkt fra hvert enkelt sykehus, og de godkjente det.
• Prøvepersonell vil sørge for at deltakernes anonymitet opprettholdes. Deltakernes detaljer vil bli identifisert av deres sykehusidentifikasjonsnummer (ID), f.eks. (AFH_ID-nummer). Alle data vil bli lagret sikkert og kun tilgjengelig for prøvepersonell.

Finansiere:

• For å gjennomføre en slik studie trengs sponsorer som vil hjelpe oss med å dekke kostnadene ved studien. Etterforskerne sendte forslaget til følgende institusjon som søkte økonomisk støtte: Forskningsrådet Oman: status under behandling
• Etterforskerne ba de deltakende sykehusene om tillatelse til å bruke ressursene deres til å gjennomføre studien. Etterforskerne fikk alle studiens medisiner og utstyr fra de deltakende sykehusene.

Resultatspredning:

– Resultatet av denne studien vil bli presentert på lokale konferanser så vel på internasjonale konferanser. Etterforskerne vil ta sikte på å publisere studien i et kjent internasjonalt akuttmedisinsk tidsskrift.