Inhalierte Steroide bei akuter Pharyngitis. (ISAP)

Einführung:

Akute Pharyngitis (AP) ist eine häufig diagnostizierte Erkrankung in den Notaufnahmen (ED). In den Vereinigten Staaten (USA) werden Gesundheitseinrichtungen wegen akuter Pharyngitis etwa 12 Millionen Mal aufgesucht(1). Sie wird als akute Entzündung des Pharynx und/oder der Mandeln definiert und die Diagnose klinisch gestellt(2). Obwohl es unterschiedliche Ätiologien für AP gibt, sind Virusinfektionen die häufigsten(3). Die Symptome von AP variieren in der Schwere, aber das häufigste Symptom, für das die Patienten medizinische Hilfe suchen, sind Halsschmerzen. Der Patient kann über Fieber, Grippesymptome, Odynophagie (schmerzhaftes Schlucken), Nackenschmerzen, schlechte orale Aufnahme, Übelkeit und Erbrechen klagen. Von diesen Symptomen waren etwa 80 % der Patienten mit AP mehr daran interessiert, ihre Schmerzen zu lindern(4).

Es wurden verschiedene Ansätze vorgeschlagen, um AP-Schmerzen zu kontrollieren. Es ist allgemein bekannt, dass orales Paracetamol und Ibuprofen bei der Linderung von AP-Schmerzen wirksam sind(5). Verschiedene Formen topischer Therapien wie Lutschtabletten/Tropfen, Rachensprays, Gurgeln und Tees sind ebenfalls zur Linderung von AP-bedingten Schmerzen erhältlich. Es gibt keine Hinweise darauf, dass eine bestimmte topische Lutschtablette oder ein Spray eine überlegene Wirksamkeit aufweist(6).

Systemische Glukokortikoide haben sich bei der Verringerung von AP-Halsschmerzen als wirksam erwiesen. Systemische Übersichtsarbeiten und Metaanalysestudien zeigten, dass eine Einzeldosis systemischer Glukokortikoide die Schmerzen innerhalb von 24 Stunden um das Zweifache und nach 48 Stunden um das 1,5-fache (7) (8) im Vergleich zu Patienten verringert, die keine Steroide erhielten. Eine kürzlich veröffentlichte Studie zeigte, dass die Anwendung von systemischen Glukokortikoiden bei weniger schwerer akuter Pharyngitis signifikant zu einer vollständigen Auflösung von Halsschmerzen nach 48 Stunden führt(9).

Glukokortikoide sind häufig verwendete Medikamente in der Notaufnahme. Sie haben ein sehr gutes Sicherheitsprofil(10). Eine kurze Gabe von Glukokortikoiden führt mit geringerer Wahrscheinlichkeit zu unerwünschten Ereignissen (AE) und tritt normalerweise bei systemischen, nicht bei lokalen Glukokortikoiden auf(10). Studien haben gezeigt, dass die Anwendung einer Einzeldosis systemischer Glukokortikoide bei akuter Pharyngitis nicht zu signifikanten unerwünschten Ereignissen führte und keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse berichtet wurden (7) (8).

Die Wirkung von Glukokortikoiden bei AP kann auf ihre entzündungshemmenden Wirkungen zurückgeführt werden. Sie bewohnen die Bildung der entzündungsfördernden Mediatoren in den Endothelzellen der Atemwege. Dadurch wird die Entzündungsreaktion an den Rachen verringert, was zu einer Verringerung der Halsschmerzen führt.

Nach unserem Kenntnisstand untersuchen keine verfügbaren Studien die Rolle von vernebelten Glukokortikoiden bei der Behandlung von infektiöser AP. Eine randomisierte Kontrollstudie (RCT) zeigte, dass die Verwendung von zerstäubtem Dexamethason die Häufigkeit und Schwere postoperativer Halsschmerzen nach 2, 4, 8 und 12 Stunden signifikant verringert(11). Es wurden keine Komplikationen bei der Verwendung von zerstäubtem Dexamethason berichtet(11). Trotz der verfügbaren Evidenz zur Wirksamkeit von Glukokortikoiden bei akuter Pharyngitis zögern einige Ärzte immer noch, sie als Zusatztherapie zu verschreiben.

Die Forscher stellten die Hypothese auf, dass die Verwendung von lokalen Glukokortikoiden (Vernebelung) Halsschmerzen bei Patienten mit AP signifikant reduzieren wird. Die Forscher glauben, dass die topische Verabreichung von Glukokortikoiden für Ärzte bequemer ist und im Vergleich zu systemischen Steroiden eine geringere Wahrscheinlichkeit hat, Nebenwirkungen zu entwickeln. Ziel der Prüfärzte ist es, bei Kindern und Erwachsenen ab 5 Jahren mit ED und AP zu untersuchen, ob die Anwendung einer Einzeldosis vernebelter Glukokortikoide als Zusatz zur Standardbehandlung mit AP im Vergleich zu Placebo zu einem vollständigen Rückgang oder einer Verbesserung der Symptome führt.

Ziele:

• Hauptziel:

  - Untersuchung bei Kindern und Erwachsenen ≥ 5 Jahren mit ED mit AP, ob die Anwendung einer Einzeldosis vernebelter Glukokortikoide als Zusatz zur Standard-AP-Behandlung im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Verbesserung oder vollständigen Auflösung der Halsschmerzen innerhalb von 24 Stunden führt.

• Sekundäre Ziele:

Um zu untersuchen, ob eine Einzeldosis von inhalativen Glucocorticoiden im Vergleich zu Placebo:

• Reduzieren Sie Halsschmerzen nach 48 Stunden.
• Reduzieren Sie die Abwesenheit von der Arbeit oder Schule.
• Reduzieren Sie die Häufigkeit von Krankenhauseinweisungen aufgrund der Komplikation der Halsschmerzen innerhalb von 7 Tagen.
• Reduzieren Sie die Rate der erneuten Teilnahme an ED.

Methodik

* Studiendesign: Die Studie wird eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte Kontrollstudie sein. Es wird drei Arme geben; erster Arm: vernebeltes Budesonid, zweiter Arm: vernebeltes Dexamethason und dritter Arm: placebovernebelte normale Kochsalzlösung (NS). Die Patienten werden 7 Tage lang telefonisch nachbeobachtet, um die primären und sekundären Ergebnisse zu beurteilen.

• Zielbevölkerung:

  • Gesamtbeschreibung der Versuchsteilnehmer:

    • Kinder und Erwachsene ab 5 Jahren, die sich mit akuter Pharyngitis (AP) in der Notaufnahme (ED) vorstellen.
  • Einschlusskriterien und Ausschlusskriterien:

siehe Abschnitt „Berechtigung“.

> Die Anzahl der Teilnehmer: Nach unserem Kenntnisstand der verfügbaren Literatur nur über den Einsatz von systemischen Glukokortikoiden bei AP. Keine verfügbaren Studien untersuchten die Wirkung von vernebelten Glukokortikoiden bei AP-Halsschmerzen. Daher führen die Forscher eine Pilotstudie durch, um die Wirkung von vernebelten Glukokortikoiden zu untersuchen, und aus dem Ergebnis der Pilotstudie wird die Stichprobengröße berechnet.

Die Rekrutierung für die Pilotstudie läuft bereits seit Juni 2019. Es wird in zwei Zentren für 20 Teilnehmer in jedem Arm durchgeführt. Die Prüfärzte verwenden dasselbe Protokoll (unten erwähnt) sowohl für die Pilotstudie als auch für die Hauptstudie.

*Studienablauf:

> Einwilligungserklärung: Nach Überprüfung der Eignung und Bereitschaft des Patienten zur Teilnahme an der Studie wird dem Teilnehmer vom einschreibenden Arzt eine schriftliche Einwilligungserklärung ausgehändigt. Die schriftliche Einverständniserklärung wird dem Patienten vorgelegt, damit er sie lesen kann, und eine mündliche Präsentation des Formulars wird vom Leistungserbringer durchgeführt. Das Formular muss vom Teilnehmer oder Betreuer persönlich unterschrieben werden.

Einzelheiten über die genaue Art der Studie, die Auswirkungen der Studie und mögliche Nebenwirkungen werden sowohl in mündlichen Präsentationen als auch in der schriftlichen Einverständniserklärung enthalten sein. In der schriftlichen Zustimmung wird eindeutig festgelegt, dass der Teilnehmer das Recht hat, die Studie jederzeit aus beliebigem Grund unbeschadet der zukünftigen Betreuung abzubrechen.

> Screening und Eignungsbewertung: Jeder Patient, der sich mit Halsschmerzen in der Notaufnahme vorstellt, sollte von der Triage-Pflegekraft oder dem Arzt auf die Eignung des Teilnehmers für die Studie untersucht werden. Ein Teilnehmerinformationsblatt wird im Triageraum und im Arztzimmer aufbewahrt. Der behandelnde Arzt prüft die Eignung des Patienten anhand der Ein- und Ausschlusskriterien. Jeder Patient, der nicht zur Teilnahme berechtigt ist oder die Teilnahme ablehnt, wird im Screening-Protokoll mit Gründen für die Nicht-Eignung oder Ablehnung (sofern bekannt) erfasst und ist nicht weiter an der Studie beteiligt.

Alle Patienten, die für geeignet befunden werden und sich bereit erklären, an der Studie teilzunehmen, werden in die Studie aufgenommen und fahren mit der Bewertung der Basisstudie fort.

• Baseline-Studienbewertung:

  • Sobald der Teilnehmer für die Studie geeignet ist, nimmt der behandelnde Arzt die Grundlinienmerkmale auf.
  • Der behandelnde Arzt erklärt dem Teilnehmer den Ablauf der Studie und die Möglichkeiten der Datenerfassung. Er erklärt dem Teilnehmer, wie die ihm zur Verfügung gestellte Versuchsmolkerei zu befüllen ist.
  • Der behandelnde Arzt nimmt die Telefonnummer des Teilnehmers auf und teilt ihm mit, dass er zu folgender Zeit von den Prüfärzten angerufen wird:
  • 24 Stunden, am Tag 2 und am Tag 7 nach Einschluss in die Studie.
  • Kann auch 1 oder 2 Anrufe erhalten, um den Patienten zu ermutigen, die Studie abzuschließen, und um die Einhaltung des Studienprotokolls durch den Teilnehmer zu überprüfen.
  • Das Datenerfassungsblatt wird online über "Google Forms" verfügbar sein. Der behandelnde Arzt muss den Basisbewertungsbogen innerhalb von 6 Stunden nach Aufnahme des Teilnehmers in die Studie ausfüllen und online an den Hauptprüfarzt senden.

  • Im Basisdatenerfassungsblatt zu erfassende Punkte:

    • Soziodemografische Faktoren:

      o Alter

      • Gänserich
      • Rauchen

    • Medikamente:

      o Bedarf an Antibiotika

      o Jede andere empfohlene Behandlung, einschließlich Paracetamol, Ibuprofen, Gurgeln, Zink, Dampf und andere.

    • Zu den Symptomen gehören:

      o Dauer von Halsschmerzen und Odynophagie

      o Vorhandensein oder Fehlen von Husten, heiserer Stimme, Schnupfen, Fieber in den letzten 24 Stunden

    • Zu den Ergebnissen der klinischen Untersuchung gehören:

      o Vorhandensein einer Rachenentzündung

      o Vorhandensein von entzündeten Mandeln ohne Follikel

      o Vorhandensein von entzündeten Mandeln mit eitrigen Follikeln

      o Vorhandensein einer schmerzhaften zervikalen Lymphadenopathie

      • Temperatur und Art des zur Messung verwendeten Thermometers
    • Rachenabstrich für Mikroskopie und Kultur: Abholung am Tag der Vorstellung.

    • Vom Patienten ausgefüllte Elemente umfassen:

      • Bewertungen von Halsschmerzen, Schmerzen beim Schlucken und Schluckbeschwerden unter Verwendung eines numerischen Schmerzwertes.

• Randomisierung:

  - Versiegelte undurchsichtige Umschläge mit blockierter Randomisierung (3,6,9).

  - Umschläge enthalten ein gefaltetes Papier, auf dem die Art der Intervention steht: wie folgt (Dexamethason, Budesonid oder Placebo).

  • Jedes Mal, wenn der Leistungserbringer entscheidet, einen Patienten in die Studie aufzunehmen, nimmt er/sie einen Umschlag gemäß der Reihenfolge der Randomisierung und liest dessen Inhalt.

• Blendung:

  • Sowohl die Nachsorge-Untersucher (die Gutachter) als auch die Patienten werden verblindet, nicht aber der behandelnde Arzt.
  • Methode: Alle Patienten erhalten eine Vernebelung von 8 Milliliter (ml) Lösung:

Der Kontrollgruppe wird ein Placebo mit physiologischer Kochsalzlösung verabreicht: Dosis 8 ml physiologischer Kochsalzlösung.

Glucocorticoid-Verneblung für die Interventionsgruppe: Dosis von 8 ml der Studienmedikation

• Nachdem der behandelnde Arzt einen Patienten in die Studie aufgenommen hat, sendet er/sie die Patientendaten über Online-Google-Formulare an den leitenden Prüfarzt. Die leitenden Prüfärzte werden einen anderen Prüfarzt damit beauftragen, den Patienten zu kontaktieren, ohne ihm die Art der Intervention mitzuteilen, die der Patient erhalten hat, und ihn/sie nach den Endpunktergebnissen der Studie (oben erwähnt) fragen. Die Prüfer der Studienergebnisse müssen die Daten online über Google Formulare ausfüllen und an den Hauptprüfer der Studie zurücksenden.

  > Folgebewertungen:

• 3 neue Telefonnummern werden für die Versuche eröffnet.
• Jedem Teilnehmer wird ein Tagebuch zur Verfügung gestellt, das speziell für die Studie entwickelt wurde. Es umfasst Patientenfragen zu Patientenschmerzen und anderen Symptomen. Der Patient führt 7 Tage lang Aufzeichnungen im Tagebuch.
• Die Teilnehmer werden rund um die Uhr, 48 Stunden und 7 Tage telefonisch kontaktiert, um die primären und sekundären Ziele der Studie zu erfassen und sicherzustellen, dass das Symptomtagebuch ausgefüllt wird.
• Das Follow-up-Gespräch ist mit vorab festgelegten Fragen standardisiert
• Bei Bedarf wird ein zusätzlicher Telefonanruf durchgeführt, um die Teilnehmer zu ermutigen, ein Symptomtagebuch zu führen.

Definition von Ende der Studie

- Die Studie endet, sobald die angestrebte Stichprobengröße erreicht und die Nachverfolgung abgeschlossen ist.

Abbruch/Ausscheiden von Teilnehmern aus der Studienbehandlung:

• Jeder Teilnehmer hat das Recht, jederzeit ohne Angabe von Gründen von der Studie zurückzutreten.

• Die Prüfärzte können einen Teilnehmer aus einem der folgenden Gründe aus der Studie ausschließen:

  1. Versäumnis des Teilnehmers, das Studienprotokoll zu befolgen, wesentliche fehlende Daten, z. Berichterstattung über den primären Endpunkt der Studie.
  2. Die Fortsetzung der Studie schadet dem Patienten
• Der Grund für den Studienrücktritt/-abbruch wird im Fallberichtsformular festgehalten.
• Wenn der Grund für den Rücktritt des Teilnehmers ein unerwünschtes Ereignis aus der Studienintervention ist, wird für den Teilnehmer ein Nachsorgetermin mit den Prüfärzten der Studie vereinbart.

• Wenn sich herausstellt, dass der Teilnehmer nach der Randomisierung nicht für die Studie geeignet ist, wird er/sie aus der Studie entfernt und alle seine Informationen werden aus der Studiendatenbank entfernt.

  * Beschreibung der Studienbehandlung: siehe Abschnitt „Arme und Interventionen“.

  * Einhaltung der Studienbehandlung:

• Der Teilnehmer wird bei der Einnahme der Einzeldosis der Studienmedikation beobachtet, sobald er seine vollständige Einwilligung nach Aufklärung erteilt hat.

  * Verfügbarkeit der Studienbehandlung:

• Die Studienmedikation wird von den teilnehmenden Krankenhäusern bereitgestellt.

• Die Studienmedikation ist in den teilnehmenden Krankenhäusern erhältlich.

  * Begleitmedikation:

• Der behandelnde Arzt kann eines der folgenden Medikamente verschreiben:

  1. Antibiotika, falls angezeigt

  2. Jede andere empfohlene Behandlung, einschließlich Paracetamol, Aspirin, Ibuprofen, Gurgeln, Difflam, Zink, Dampf und andere.

     • Nachbehandlung:

• Nach der Verabreichung der Studienmedikation bei ED folgen die Teilnehmer der normalen medizinischen Versorgung von AP.

  *Sicherheitsberichterstattung:

• Glukokortikoide werden häufig in der Notaufnahme verwendet. Sie haben ein sehr gutes Sicherheitsprofil(10). Eine kurze Gabe von Glukokortikoiden führt weniger wahrscheinlich zu unerwünschten Ereignissen, und wenn sie auftrat, in der Regel mit systemischen, nicht mit lokalen Glukokortikoiden (10). Studien haben gezeigt, dass die Anwendung einer Einzeldosis systemischer Glukokortikoide bei akuter Pharyngitis nicht zu signifikanten unerwünschten Ereignissen führte und keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse berichtet wurden (7) (8).
• Obwohl das Risiko besteht, unerwünschte Ereignisse infolge der Verwendung von vernebelten Glukokortikoiden zu entwickeln, werden alle unerwünschten Ereignisse von den Prüfärzten der Studie dokumentiert. Alle vom Teilnehmer gemeldeten unerwünschten Ereignisse werden auf Kausalität untersucht. Diese Untersuchungen werden von einem medizinisch qualifizierten Untersucher durchgeführt. Die Schwere der Ereignisse wird anhand der folgenden Skala bewertet: 1 = leicht, 2 = mäßig, 3 = schwer.
• Ein Teilnehmer hat das freie Recht, von der Studie zurückzutreten, wenn er oder sie dies als nicht tolerierbare unerwünschte Ereignisse wahrnimmt. Unerwünschte Ereignisse, die zum Rücktritt eines Teilnehmers von der Studie führen, werden auf dem Rücktrittsformular festgehalten.

Statistiken:

- Die Daten werden in der Software EpiData@ erfasst. Anschließend werden die Daten mit der SPSS@-Software analysiert. Alle randomisierten Teilnehmer werden in die Analyse aufgenommen, vorausgesetzt, dass keine vollständige Lösung für fehlende Daten vorliegt. Der Anteil der vollständigen Auflösung von Halsschmerzen nach 24 Stunden bei den Teilnehmern, die vernebelte Glukokortikoide erhalten haben, auf denen diese Studie basiert, wird mithilfe eines logistischen Regressionsmodells verglichen. Odds Ratio und ihr 95 % Konfidenzintervall (CI) werden gemeldet. Der p-Wert von

Kriterien für die Beendigung der Studie:

Die Testversion wird in folgenden Fällen beendet:

- Wenn die Studienmedikation für die Teilnehmer schädlich zu sein scheint, z. mehrere Fälle berichteten über schwerwiegende unerwünschte Ereignisse

Qualitätskontroll- und Qualitätssicherungsverfahren:

- Die Studie wird gemäß diesem Protokoll durchgeführt. Alle Ermittler werden vor dem Start in den Prozessablauf eingewiesen. Der Hauptprüfer ist für die kontinuierliche Überwachung der Einhaltung des Studienprotokolls und der Datenaufzeichnung verantwortlich.

Ethik:

• Die Studie wird in drei Krankenhäusern in Maskat durchgeführt. Zwei Krankenhäuser sind unter dem Dach des Armed Forced Hospital (AFH) und ein Krankenhaus ist das Royal Oman Police Hospital (ROP). Die ethische Genehmigung wurde von jedem Krankenhaus einzeln eingeholt und genehmigt.
• Das Studienpersonal stellt sicher, dass die Anonymität der Teilnehmer gewahrt bleibt. Die Details der Teilnehmer werden durch ihre Krankenhausidentifikationsnummer (ID) identifiziert, z. (AFH_ID-Nummer). Alle Daten werden sicher gespeichert und sind nur für das Studienpersonal zugänglich.

Finanzen:

• Um eine solche Studie durchzuführen, werden Sponsoren benötigt, die uns helfen, die Kosten der Studie zu decken. Die Forscher reichten den Vorschlag bei der folgenden Institution ein, um finanzielle Unterstützung zu erhalten: The Research Council Oman: Status schwebend
• Die Forscher baten die teilnehmenden Krankenhäuser um ihre Erlaubnis, ihre Ressourcen zur Durchführung der Studie zu verwenden. Die Prüfärzte bekamen alle Medikamente und Geräte der Studie von den teilnehmenden Krankenhäusern.

Ergebnisverbreitung:

- Das Ergebnis dieser Studie wird sowohl auf lokalen Konferenzen als auch auf internationalen Konferenzen präsentiert. Ziel der Forscher ist es, die Studie in einer renommierten internationalen Fachzeitschrift für Notfallmedizin zu veröffentlichen.