Sterydy wziewne na ostre zapalenie gardła. (ISAP)

Wstęp:

Ostre zapalenie gardła (AP) jest często diagnozowanym schorzeniem na oddziałach ratunkowych (SOR). W Stanach Zjednoczonych (USA) jest około 12 milionów wizyt w placówkach służby zdrowia z powodu ostrego zapalenia gardła(1). Definiuje się ją jako ostre zapalenie gardła i/lub migdałków, a rozpoznanie stawia się klinicznie(2). Chociaż istnieją różne etiologie AP, najczęstsze są infekcje wirusowe(3). Objawy AP różnią się stopniem nasilenia, ale najczęstszym objawem, z powodu którego pacjenci zgłaszają się do lekarza, jest ból gardła. Pacjent może skarżyć się na gorączkę, objawy grypopodobne, odynofagię (bolesne przełykanie), ból szyi, złe przyjmowanie doustne, nudności i wymioty. Spośród tych objawów około 80% pacjentów z AP było bardziej zainteresowanych łagodzeniem bólu(4).

Sugerowano różne podejścia do kontrolowania bólu AP. Powszechnie wiadomo, że doustny acetaminofen i ibuprofen są skuteczne w zmniejszaniu bólu AP(5). Różne formy terapii miejscowych, takie jak pastylki / krople do ssania, spraye do gardła, płukanki do gardła i herbaty są również dostępne w celu złagodzenia bólu związanego z AP. Nie ma dowodów na to, że konkretna pastylka do ssania lub spray do stosowania miejscowego ma lepszą skuteczność(6).

Udowodniono, że ogólnoustrojowe glikokortykosteroidy są skuteczne w zmniejszaniu bólu gardła w przebiegu AP. Przeglądy ogólnoustrojowe i badania metaanaliz wykazały, że pojedyncza dawka ogólnoustrojowych glikokortykosteroidów zmniejsza ból w ciągu 24 godzin dwukrotnie, a po 48 godzinach 1,5 raza(7)(8) w porównaniu z pacjentami, którzy nie otrzymywali sterydów. W niedawno opublikowanym badaniu wykazano, że zastosowanie ogólnoustrojowych glikokortykosteroidów w mniej nasilonym ostrym zapaleniu gardła znacząco skutkuje całkowitym ustąpieniem bólu gardła w ciągu 48 godzin(9).

Glikokortykosteroidy są powszechnie stosowanymi lekami na oddziale ratunkowym. Mają bardzo dobry profil bezpieczeństwa(10). Krótka seria glikokortykosteroidów z mniejszym prawdopodobieństwem spowoduje zdarzenia niepożądane (AE), a jeśli wystąpią, to zwykle po glikokortykosteroidach ogólnoustrojowych, a nie miejscowych(10). Badania wykazały, że zastosowanie pojedynczej dawki ogólnoustrojowych glikokortykosteroidów w ostrym zapaleniu gardła nie spowodowało znaczących zdarzeń niepożądanych i nie zgłoszono żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych (7) (8).

Działanie glikokortykosteroidów w AP można przypisać ich działaniu przeciwzapalnemu. Zamieszkują tworzenie mediatorów prozapalnych w komórkach śródbłonka dróg oddechowych. Zmniejszy to reakcję zapalną w gardle, co doprowadzi do zmniejszenia bólu gardła.

Zgodnie z naszą wiedzą żadne dostępne badania nie dotyczyły roli glikokortykosteroidów w nebulizacji w leczeniu zakaźnego AP. W randomizowanym badaniu kontrolnym (RCT) wykazano, że stosowanie deksametazonu w nebulizacji istotnie zmniejsza częstość występowania i nasilenie pooperacyjnego bólu gardła po 2, 4, 8 i 12 godzinach(11). Nie zgłoszono żadnych powikłań związanych ze stosowaniem deksametazonu w nebulizacji(11). Pomimo dostępnych dowodów na skuteczność glikokortykosteroidów w ostrym zapaleniu gardła, niektórzy lekarze nadal niechętnie przepisują je jako terapię wspomagającą.

Badacze postawili hipotezę, że zastosowanie miejscowych glikokortykosteroidów (nebulizacja) znacznie zmniejszy ból gardła u pacjentów z AP. Badacze uważają, że miejscowa droga podawania glikokortykosteroidów jest wygodniejsza dla lekarzy i ma mniejsze ryzyko wystąpienia działań niepożądanych w porównaniu ze steroidami ogólnoustrojowymi. Badacze zamierzają zbadać w populacji pediatrycznej i dorosłych w wieku ≥5 lat zgłaszających się na SOR z AP, czy zastosowanie pojedynczej dawki nebulizowanych glikokortykosteroidów jako dodatku do standardowego AP, w porównaniu z placebo, prowadzi do całkowitego ustąpienia lub złagodzenia objawów.

Cele:

• Podstawowy cel:

  - Zbadanie populacji dzieci i dorosłych w wieku ≥5 lat zgłaszających się na ostry dyżur z AP, czy zastosowanie pojedynczej dawki glikokortykosteroidów w nebulizacji jako dodatku do standardowego leczenia AP w porównaniu z placebo prowadzi do znacznej poprawy lub całkowitego ustąpienia bólu gardła w ciągu 24 godzin.

• Cele drugorzędne:

Aby zbadać, czy pojedyncza dawka wziewnych glukokortykoidów w porównaniu z placebo:

• Zmniejsz ból gardła po 48 godzinach.
• Ogranicz nieobecności w pracy lub szkole.
• Zmniejszenie częstości hospitalizacji z powodu powikłań związanych z bólem gardła w ciągu 7 dni.
• Zmniejsz częstotliwość ponownej obecności na ostrym dyżurze.

Metodologia

* Projekt badania: Badanie będzie wieloośrodkową, podwójnie ślepą, randomizowaną próbą kontrolną. Będą trzy ramiona; pierwsze ramię: nebulizowany budezonid, drugie ramię: nebulizowany deksametazon i trzecie ramię: placebo nebulizowany roztwór soli fizjologicznej (NS). Pacjenci będą obserwowani przez 7 dni przez rozmowy telefoniczne w celu oceny głównych i drugorzędowych wyników.

• Populacja docelowa:

  • Ogólny opis uczestników badania:

    • Dzieci i dorośli w wieku 5 lat lub starsi zgłaszający się na oddział ratunkowy (SOR) z ostrym zapaleniem gardła (AP).
  • Kryteria włączenia i kryteria wykluczenia:

patrz sekcja „Kwalifikowalność”.

> Liczba uczestników: Zgodnie z naszą wiedzą dostępne piśmiennictwo dotyczy jedynie ogólnoustrojowego stosowania glikokortykosteroidów w AP. W żadnym dostępnym badaniu nie oceniano wpływu nebulizowanych glikokortykosteroidów na ból gardła w przebiegu OZT. Dlatego badacze prowadzą badanie pilotażowe, aby przyjrzeć się wpływowi nebulizowanych glikokortykosteroidów, a na podstawie wyników badania pilotażowego zostanie obliczona wielkość próby.

Rekrutacja do badania pilotażowego trwa już od czerwca 2019 r. Prowadzony jest w dwóch ośrodkach po 20 uczestników w każdym ramieniu. Badacze zastosują ten sam protokół (wymieniony poniżej) zarówno w badaniu pilotażowym, jak iw badaniu głównym.

*Procedury badania:

> Świadoma zgoda: Po sprawdzeniu, czy pacjent kwalifikuje się do udziału w badaniu i czy jest gotowy do udziału w badaniu, zapisujący klinicysta wręczy uczestnikowi pisemny formularz świadomej zgody. Pisemna świadoma zgoda zostanie przekazana pacjentowi, aby mógł się z nią zapoznać, a ustna prezentacja formularza zostanie przeprowadzona przez opiekuna. Formularz musi być podpisany osobiście przez uczestnika lub opiekuna.

Szczegóły dotyczące dokładnego charakteru badania, implikacji badania i możliwych działań niepożądanych zostaną zawarte zarówno w prezentacjach ustnych, jak iw pisemnej świadomej zgodzie. Pisemna zgoda będzie wyraźnie określać, że uczestnik ma prawo wycofać się z badania w dowolnym momencie z dowolnego powodu, bez uszczerbku dla przyszłej opieki.

> Badanie przesiewowe i ocena kwalifikacyjna: Każdy pacjent, który zgłosił się na oddział ratunkowy z bólem gardła, powinien zostać przebadany przez pielęgniarkę segregacyjną lub lekarza pod kątem zakwalifikowania uczestnika do badania. Karta informacyjna uczestnika będzie przechowywana w sali segregacyjnej i pokoju lekarskim. Lekarz prowadzący sprawdzi, czy pacjent kwalifikuje się do badania, sprawdzając kryteria włączenia i wyłączenia. Każdy pacjent, który nie kwalifikuje się do udziału lub odmawia udziału, zostanie odnotowany w dzienniku badań przesiewowych wraz z powodami niekwalifikacji lub odmowy (jeśli są znane) i nie będzie dalej uczestniczył w badaniu.

Wszyscy pacjenci, którzy zostaną uznani za kwalifikujących się i wyrażą zgodę na udział w badaniu, zostaną włączeni do badania i przejdą do wstępnej oceny badania.

• Podstawowa ocena próbna:

  • Gdy uczestnik zakwalifikuje się do badania, lekarz prowadzący przyjmie charakterystykę wyjściową.
  • Lekarz prowadzący wyjaśni uczestnikowi przebieg badania i sposoby zapisu danych. Wyjaśni uczestnikowi, jak napełnić próbny nabiał, który zostanie mu dostarczony.
  • Lekarz prowadzący weźmie numer kontaktowy uczestnika i poinformuje go, że zostanie wezwany przez badaczy w następującym czasie:
  • Po 24 godzinach, w dniu 2 iw dniu 7 po włączeniu do badania.
  • Może również otrzymać 1 lub 2 telefony, aby zachęcić pacjenta do ukończenia badania i sprawdzić, czy uczestnik przestrzega protokołu badania.
  • Arkusz zbierania danych będzie dostępny online za pomocą „Google Forms”. Lekarz prowadzący jest zobowiązany do wypełnienia arkusza oceny wyjściowej w ciągu 6 godzin od włączenia uczestnika do badania i przesłania go online do głównego badacza.

  • Pozycje, które należy zebrać w arkuszu zbierania danych podstawowych:

    • Czynniki społeczno-demograficzne:

      Wiek

      • Gąsior
      • Palenie

    • Leki:

      o Potrzeba antybiotyków

      o Każde inne zalecane leczenie, w tym paracetamol, ibuprofen, płukanie gardła, cynk, para wodna i inne.

    • Objawy będą obejmować:

      o Czas trwania bólu gardła i odynofagii

      o Obecność lub brak kaszlu, chrypki, kataru, gorączki w ciągu ostatnich 24 godzin

    • Wyniki badania klinicznego będą obejmować:

      o Obecność zapalenia gardła

      o Obecność zapalenia migdałków bez pęcherzyków

      o Obecność zapalenia migdałków z ropnymi pęcherzykami

      o Obecność tkliwych węzłów chłonnych szyjnych

      • Temperatura i rodzaj termometru używanego do pomiaru
    • Wymaz z gardła do mikroskopii i posiewu: do pobrania w dniu prezentacji.

    • Elementy ukończone przez pacjenta będą obejmować:

      • Oceny bolesności gardła, bólu podczas połykania i trudności w połykaniu za pomocą numerycznej oceny bólu.

• Randomizacja:

  - Zapieczętowane nieprzezroczyste koperty z zablokowaną randomizacją (3,6,9).

  - Koperty zawierają złożoną kartkę z napisem rodzaj interwencji: jak następuje (deksametazon, budezonid lub placebo).

  • Za każdym razem, gdy opiekun podejmuje decyzję o włączeniu pacjenta do badania, wybiera kopertę zgodnie z kolejnością losowania i zapoznaje się z jej treścią.

• Oślepiający:

  • Zarówno badacze kontrolni (osoby oceniające), jak i pacjenci zostaną zaślepieni, ale nie lekarz prowadzący.
  • Metoda: wszyscy pacjenci otrzymają nebulizację 8 mililitrów (ml) roztworu:

Grupie kontrolnej zostanie podany roztwór soli fizjologicznej placebo: dawka 8 ml soli fizjologicznej.

Nebulizacja glukokortykoidów dla grupy interwencyjnej: Dawka 8 ml badanych leków

• Po włączeniu pacjenta do badania lekarz prowadzący prześle dane pacjenta do głównego badacza za pośrednictwem Formularzy Google online. Główni badacze wyznaczą innego badacza, który skontaktuje się z pacjentem, nie informując go o rodzaju interwencji, jaką otrzymał pacjent, i zapyta go o punkty końcowe badania (wspomniane powyżej). Osoby oceniające wyniki badania będą musiały wypełnić dane online za pomocą Formularzy Google i przesłać je z powrotem do głównego badacza badania.

  > Kolejne oceny:

• Na okres próbny zostaną uruchomione 3 nowe numery telefonów.
• Każdy uczestnik otrzyma dzienniczek, który jest specjalnie zaprojektowany na próbę. Będzie zawierał pytania pacjenta dotyczące bólu pacjenta i innych objawów. Pacjent będzie prowadził zapis w dzienniczku przez 7 dni.
• Z uczestnikami skontaktujemy się telefonicznie w ciągu 24 godzin, 48 godzin i 7 dni w celu zebrania głównych i drugorzędnych celów badania oraz zapewnienia wypełnienia dzienniczka objawów.
• Rozmowa uzupełniająca jest ustandaryzowana z wcześniej określonymi pytaniami
• W razie potrzeby zostanie wykonana dodatkowa rozmowa telefoniczna, aby zachęcić uczestników do wypełnienia dziennika objawów.

Definicja zakończenia procesu

- Badanie kończy się po osiągnięciu docelowej wielkości próby i zakończeniu działań następczych.

Przerwanie/wycofanie się Uczestników z leczenia w ramach badania:

• Każdy uczestnik ma prawo wycofać się z badania w dowolnym momencie bez podania przyczyny.

• Badacze mogą przerwać udział uczestnika w badaniu z jednego z następujących powodów:

  1. Nieprzestrzeganie przez uczestnika protokołu badania, istotne braki danych np. zgłaszanie pierwszorzędowego punktu końcowego badania.
  2. Kontynuacja badania zaszkodzi pacjentowi
• Powód wycofania/przerwania badania zostanie odnotowany w karcie przypadku.
• Jeśli powodem wycofania się uczestnika jest zdarzenie niepożądane związane z interwencją badawczą, zostanie ustalone spotkanie kontrolne uczestnika z badaczami badania.

• Jeśli po randomizacji okaże się, że uczestnik nie kwalifikuje się do udziału w badaniu, zostanie usunięty z badania, a wszystkie jego dane zostaną usunięte z bazy danych badania.

  * Opis badanego leczenia: patrz rozdział „Broń i interwencje”.

  * Zgodność z leczeniem w ramach badania:

• Po wyrażeniu pełnej świadomej zgody uczestnik będzie obserwowany podczas przyjmowania pojedynczej dawki badanego leku.

  * Dostępność badanego leczenia:

• Badane leki będą dostarczane przez uczestniczące szpitale.

• Badane leki są dostępne w uczestniczących szpitalach.

  * Leki towarzyszące:

• Lekarz prowadzący może przepisać jeden z następujących leków:

  1. Antybiotyki, jeśli są wskazane

  2. Każde inne zalecane leczenie, w tym paracetamol aspiryna ibuprofen, płukanie gardła, Difflam, cynk, para wodna i inne.

     • Leczenie po okresie próbnym:

• Po podaniu badanego leku w ED uczestnicy są objęci normalną opieką medyczną AP.

  *Raporty dotyczące bezpieczeństwa:

• Glikokortykosteroidy są powszechnie stosowane w oddziale ratunkowym. Mają bardzo dobry profil bezpieczeństwa(10). Krótka seria glikokortykosteroidów jest mniej prawdopodobna, aby spowodować zdarzenia niepożądane, a jeśli wystąpiły, to zwykle w przypadku glikokortykosteroidów ogólnoustrojowych, a nie miejscowych (10). Badania wykazały, że zastosowanie pojedynczej dawki ogólnoustrojowych glikokortykosteroidów w ostrym zapaleniu gardła nie spowodowało znaczących zdarzeń niepożądanych i nie zgłoszono żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych (7) (8).
• Chociaż istnieje ryzyko wystąpienia działań niepożądanych wtórnych do stosowania nebulizowanych glikokortykosteroidów, wszystkie zdarzenia niepożądane zostaną udokumentowane przez badaczy. Wszelkie zdarzenia niepożądane zgłoszone przez uczestnika zostaną zbadane pod kątem związku przyczynowego. Badania te będą przeprowadzane przez wykwalifikowanego badacza medycznego. Ciężkość zdarzeń zostanie oceniona w następującej skali: 1=łagodne, 2=umiarkowane, 3=ciężkie.
• Uczestnik ma prawo do swobodnego wycofania się z badania z powodu zdarzeń niepożądanych, które uzna za niedopuszczalne. Zdarzenia niepożądane, które skutkują wycofaniem się uczestnika z badania, zostaną odnotowane na formularzu wycofania.

Statystyka:

- Dane zostaną zapisane w oprogramowaniu EpiData@. Następnie dane zostaną przeanalizowane za pomocą oprogramowania SPSS@. Wszyscy randomizowani uczestnicy zostaną włączeni do analizy, przy założeniu braku pełnego rozwiązania brakujących danych. Odsetek całkowitego ustąpienia bólu gardła po 24 godzinach u uczestników, którzy otrzymali nebulizowane glukokortykoidy, na których opiera się to badanie, zostanie porównany przy użyciu modelu regresji logistycznej. Zostanie podany iloraz szans i ich 95% przedział ufności (CI). Wartość p

Kryteria zakończenia procesu:

Okres próbny zostanie zakończony w przypadku:

- Jeśli badane leki wydają się być szkodliwe dla uczestników, np. w wielu przypadkach zgłoszono poważne zdarzenia niepożądane

Procedury kontroli jakości i zapewnienia jakości:

- Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z tym protokołem. Wszyscy śledczy przejdą szkolenie z procedury próbnej przed jej rozpoczęciem. Główny badacz będzie odpowiedzialny za ciągłe monitorowanie przestrzegania protokołu badania i rejestrację danych.

Etyka:

• Badanie zostanie przeprowadzone w trzech szpitalach w Maskacie. Dwa szpitale znajdują się pod parasolem Armed Forced Hospital (AFH), a jeden szpital to Royal Oman Police Hospital (ROP). Z każdym szpitalem zwrócono się o aprobatę etyczną i ją zatwierdzili.
• Personel przeprowadzający badanie zapewni zachowanie anonimowości uczestników. Dane uczestników zostaną zidentyfikowane na podstawie numeru identyfikacyjnego szpitala (ID), np. (numer AFH_ID). Wszystkie dane będą bezpiecznie przechowywane i dostępne tylko dla personelu testowego.

Finanse:

• Do przeprowadzenia takiego badania potrzebni są sponsorzy, którzy pomogą nam pokryć koszty badania. Badacze złożyli wniosek do następującej instytucji poszukującej wsparcia finansowego: The Research Council Oman: status w toku
• Badacze poprosili uczestniczące szpitale o zgodę na wykorzystanie ich zasobów do przeprowadzenia badania. Badacze otrzymali wszystkie leki i sprzęt z uczestniczących szpitali.

Rozpowszechnianie wyników:

- Wynik tego badania będzie prezentowany na konferencjach lokalnych, jak również na konferencjach międzynarodowych. Badacze będą dążyć do opublikowania wyników badań w znanym międzynarodowym czasopiśmie medycyny ratunkowej.