Geïnhaleerde steroïden voor acute faryngitis. (ISAP)

Invoering:

Acute faryngitis (AP) is een vaak gediagnosticeerde aandoening op de Spoedeisende Hulp (SEH). In de Verenigde Staten (VS) zijn er ongeveer 12 miljoen bezoeken aan gezondheidsinstellingen als gevolg van acute faryngitis(1). Het wordt gedefinieerd als een acute ontsteking van de keelholte en/of amandelen en de diagnose wordt klinisch gesteld(2). Hoewel er verschillende etiologieën zijn voor AP, zijn virale infecties de meest voorkomende(3). Symptomen van AP variëren in ernst, maar het meest voorkomende symptoom waarvoor patiënten medische zorg zoeken, is keelpijn. De patiënt kan klagen over koorts, griepsymptomen, odynofagie (pijnlijk slikken), nekpijn, slechte orale inname, misselijkheid en braken. Van deze symptomen was ongeveer 80% van de patiënten met AP meer geïnteresseerd in het verlichten van hun pijn(4).

Er werden verschillende benaderingen voorgesteld om AP-pijn te beheersen. Het is algemeen bekend dat orale paracetamol en ibuprofen effectief zijn bij het verminderen van AP-pijn(5). Verschillende vormen van lokale therapieën zoals zuigtabletten/druppels, keelsprays, gorgeldranken en thee zijn ook beschikbaar voor verlichting van AP-gerelateerde pijn. Er is geen bewijs dat een bepaalde topische zuigtablet of spray superieur is in werkzaamheid(6).

Het is bewezen dat systemische glucocorticoïden effectief zijn bij het verminderen van AP-pijn in de keel. Systemische beoordelingen en meta-analysestudies toonden aan dat een enkele dosis systemische glucocorticoïden de pijn binnen 24 uur twee keer vermindert en na 48 uur 1,5 keer(7) (8) in vergelijking met patiënten die geen steroïden kregen. Een onlangs gepubliceerde studie toonde aan dat het gebruik van systemische glucocorticoïden bij minder ernstige acute faryngitis significant leidt tot volledige verdwijning van keelpijn na 48 uur(9).

Glucocorticoïden zijn veelgebruikte medicijnen op de spoedeisende hulp. Ze hebben een zeer goed veiligheidsprofiel(10). Een korte kuur met glucocorticoïden leidt minder snel tot bijwerkingen (AE) en als deze gewoonlijk optreden bij systemische, niet bij lokale glucocorticoïden(10). Studies hebben aangetoond dat het gebruik van een enkele dosis systemische glucocorticoïden voor acute faryngitis niet resulteerde in significante bijwerkingen en dat er geen ernstige bijwerkingen werden gemeld (7) (8).

Het effect van glucocorticoïden bij AP kan worden toegeschreven aan hun ontstekingsremmende werking. Ze bewonen de vorming van de pro-inflammatoire mediatoren in de endotheelcellen van de luchtwegen. Dit zal de ontstekingsreactie bij de keelholte verminderen, wat zal leiden tot een vermindering van de keelpijn.

Voor zover wij weten, zijn er geen beschikbare onderzoeken naar de rol van vernevelde glucocorticoïden bij de behandeling van infectieuze AP. Een Randomized Control Trial (RCT) toonde aan dat het gebruik van verneveld dexamethason de incidentie en ernst van postoperatieve keelpijn significant vermindert na 2, 4, 8 en 12 uur(11). Er werden geen complicaties gemeld bij het gebruik van vernevelde dexamethason(11). Ondanks het beschikbare bewijs over de effectiviteit van glucocorticoïden bij acute faryngitis, aarzelen sommige artsen nog steeds om het als aanvullende therapie voor te schrijven.

De onderzoekers veronderstelden dat het gebruik van lokale glucocorticoïden (verneveling) de keelpijn bij patiënten met AP aanzienlijk zal verminderen. De onderzoekers zijn van mening dat het gebruik van lokale toedieningsroutes voor glucocorticoïden handiger is voor artsen en minder kans heeft op bijwerkingen in vergelijking met systemische steroïden. De onderzoekers streven ernaar om in de kindergeneeskunde en volwassen populatie ≥5 jaar die zich op de SEH presenteert met AP te onderzoeken of het gebruik van een enkele dosis vernevelde glucocorticoïden als aanvulling op de standaard AP-behandeling, in vergelijking met placebo, leidt tot volledige verdwijning of verbetering van de symptomen.

Doelstellingen:

• Hoofddoel:

  - Om te onderzoeken in de kindergeneeskunde en bij volwassenen ≥5 jaar die zich presenteren op de SEH met AP of het gebruik van een enkele dosis vernevelde glucocorticoïden als aanvulling op de standaard AP-behandeling in vergelijking met placebo leidt tot een significante verbetering of volledige verdwijning van de keelpijn binnen 24 uur.

• Secundaire doelstellingen:

Om te onderzoeken of een enkele dosis geïnhaleerde glucocorticoïden in vergelijking met placebo:

• Verminder keelpijn na 48 uur.
• Verlaag het ziekteverzuim op het werk of op school.
• Verminder de incidentie van ziekenhuisopname als gevolg van de complicatie van keelpijn binnen 7 dagen.
• Verminder de snelheid van herbezoek aan ED.

Methodologie

* Onderzoeksopzet: het onderzoek zal een multicenter, dubbelblinde, gerandomiseerde controlestudie zijn. Er zullen drie armen zijn; eerste arm: verneveld Budesonide, tweede arm: verneveld Dexamethason en derde arm: placebo verneveld Normal Saline (NS). De patiënten worden gedurende 7 dagen gevolgd door middel van telefoontjes om de primaire en secundaire uitkomsten te beoordelen.

• Doelgroep:

  • Algemene beschrijving van proefdeelnemers:

    • Kindergeneeskunde en volwassenen van 5 jaar of ouder die zich op de afdeling spoedeisende hulp (SEH) presenteren met acute faryngitis (AP).
  • Inclusiecriteria en uitsluitingscriteria:

zie de sectie "Kwalificatie".

> Het aantal deelnemers: Voor zover ons bekend is de beschikbare literatuur alleen over het gebruik van systemische glucocorticoïden bij AP. Er zijn geen beschikbare onderzoeken naar het effect van vernevelde glucocorticoïden bij AP-keelpijn. Daarom voeren de onderzoekers een pilotstudie uit om te kijken naar het effect van vernevelde glucocorticoïden en op basis van het resultaat van de pilotstudie zal de steekproefomvang worden berekend.

De werving voor de pilootstudie is al gestart sinds juni 2019. Het wordt uitgevoerd in twee centra voor 20 deelnemers in elke arm. De onderzoekers zullen hetzelfde protocol (zie hieronder) gebruiken voor zowel de pilotstudie als de hoofdstudie.

*Studieprocedures:

> Informeer toestemming: Na controle op geschiktheid en bereidheid van de patiënt om deel te nemen aan het onderzoek, zal een schriftelijk toestemmingsformulier aan de deelnemer worden gegeven door de inschrijvende clinicus. De schriftelijke geïnformeerde toestemming wordt aan de patiënt voorgelegd zodat hij/zij deze kan lezen en een mondelinge presentatie van het formulier wordt uitgevoerd door de zorgverlener. Het formulier dient door de deelnemer of verzorger persoonlijk te worden ondertekend.

Details over de exacte aard van het onderzoek, de implicaties van het onderzoek en mogelijke nadelige effecten zullen worden opgenomen in zowel mondelinge presentaties als schriftelijke geïnformeerde toestemming. In de schriftelijke toestemming wordt duidelijk vermeld dat de deelnemer het recht heeft om zich op elk moment en om welke reden dan ook terug te trekken uit het onderzoek, zonder afbreuk te doen aan toekomstige zorg.

> Screening en geschiktheidsbeoordeling: Elke patiënt die zich met een zere keel op de afdeling spoedeisende hulp meldt, moet door de triageverpleegkundige of arts worden gescreend om te controleren of de deelnemer in aanmerking komt voor het onderzoek. In de triageruimte en de dokterskamer wordt een deelnemersfiche bewaard. De behandelend arts controleert de geschiktheid van de patiënt aan de hand van in- en exclusiecriteria. Elke patiënt die niet in aanmerking komt voor deelname of weigert deel te nemen, wordt geregistreerd in het screeninglogboek met de redenen voor niet-geschiktheid of afwijzing (indien bekend) en heeft geen verdere betrokkenheid bij het onderzoek.

Alle patiënten die in aanmerking komen en accepteren om deel te nemen aan het onderzoek, zullen worden opgenomen in het onderzoek en doorgaan naar de basisbeoordeling van het onderzoek.

• Basislijn proefbeoordeling:

  • Zodra de deelnemer in aanmerking komt voor het onderzoek, neemt de behandelend arts de basiskenmerken op.
  • De behandelend arts legt de deelnemer het proces van het onderzoek en de manieren van gegevensregistratie uit. Hij/zij legt de deelnemer uit hoe de proefzuivel die hem ter beschikking wordt gesteld moet worden gevuld.
  • De behandelend arts noteert het contactnummer van de deelnemer en informeert hem/haar dat hij/zij zal worden gebeld door de onderzoeksonderzoekers op het volgende tijdstip:
  • Om 24 uur, op dag 2 en op dag 7 na opname in het onderzoek.
  • Kan ook 1 of 2 telefoontjes ontvangen om de patiënt aan te moedigen het onderzoek af te ronden en om te controleren of de deelnemer zich aan het studieprotocol houdt.
  • Het gegevensverzamelingsblad zal online beschikbaar zijn via "Google Forms". De behandelend arts moet het basislijnbeoordelingsformulier binnen 6 uur na opname van de deelnemer in het onderzoek invullen en online doorsturen naar de hoofdonderzoeker.

  • Items die moeten worden verzameld in het basisgegevensverzamelingsblad:

    • Sociaal-demografische factoren:

      o Leeftijd

      • Gander
      • Roken

    • medicijnen:

      o Behoefte aan antibiotica

      o Elke andere geadviseerde behandeling, inclusief paracetamol, ibuprofen, gorgelen, zink, stoom en andere.

    • Symptomen zijn onder meer:

      o Duur van keelpijn en odynofagie

      o Aanwezigheid of afwezigheid van hoesten, schorre stem, coryza, koorts in de laatste 24 uur

    • Bevindingen van klinisch onderzoek omvatten:

      o Aanwezigheid van faryngeale ontsteking

      o Aanwezigheid van ontstoken amandelen zonder follikels

      o Aanwezigheid van ontstoken amandelen met etterende follikels

      o Aanwezigheid van gevoelige cervicale lymfadenopathie

      • Temperatuur en type thermometer gebruikt voor het meten
    • Keeluitstrijkje voor microscopie en kweek: af te halen op de dag van presentatie.

    • Patiënt-voltooide items omvatten:

      • Beoordelingen van keelpijn, pijn bij het slikken en slikproblemen met behulp van Numerieke pijnscore.

• Randomisatie:

  - Verzegelde niet-transparante enveloppen met geblokkeerde randomisatie (3,6,9).

  - Enveloppen bevatten een gevouwen papier waarop het type interventie is geschreven: als volgt (Dexamethason, Budesonide of Placebo).

  • Elke keer dat de zorgverlener besluit een patiënt in het onderzoek op te nemen, kiest hij/zij een envelop volgens de volgorde van randomisatie en leest de inhoud ervan.

• verblindend:

  • Zowel de vervolgonderzoekers (de beoordelaars) als de patiënten worden geblindeerd, maar de behandelend arts niet.
  • Methode: alle patiënten krijgen verneveling van 8 milliliter (ml) oplossing:

Voor de controlegroep wordt placebo normale zoutoplossing toegediend: dosis 8 ml normale zoutoplossing.

Glucocorticoïdverneveling voor de interventiegroep: dosis van 8 ml studiemedicatie

• Nadat de behandelend arts een patiënt heeft opgenomen in het onderzoek, stuurt hij/zij de gegevens van de patiënt naar de hoofdonderzoeker via online Google Forms. De hoofdonderzoekers zullen een andere onderzoeker aanwijzen om contact op te nemen met de patiënt zonder hem te vertellen welk type interventie de patiënt heeft ondergaan en hem/haar te vragen naar de eindpuntresultaten van het onderzoek (hierboven vermeld). De beoordelaars van de onderzoeksresultaten moeten de gegevens online invullen met behulp van Google Forms en deze terugsturen naar de hoofdonderzoeker van het onderzoek.

  > Vervolgbeoordelingen:

• Er worden 3 nieuwe telefoonnummers geopend voor de trials.
• Elke deelnemer krijgt een dagboek dat speciaal voor de proef is ontworpen. Het bevat vragen van patiënten over pijn van de patiënt en andere symptomen. De patiënt houdt gedurende 7 dagen bij in het dagboek.
• Er wordt 24 uur, 48 uur en 7 dagen telefonisch contact opgenomen met de deelnemers om de primaire en secundaire doelstellingen van het onderzoek te verzamelen en om ervoor te zorgen dat het symptomendagboek wordt ingevuld.
• Het vervolggesprek is gestandaardiseerd met vooraf gespecificeerde vragen
• Indien nodig wordt er een extra telefoontje gepleegd om de deelnemers aan te moedigen het symptomendagboek in te vullen.

Definitie van einde proefperiode

- De proef eindigt zodra de beoogde steekproefomvang is bereikt en de follow-up is voltooid.

Beëindiging/terugtrekking van deelnemers aan de studiebehandeling:

• Elke deelnemer heeft het recht om zich op elk moment en om welke reden dan ook terug te trekken uit het onderzoek.

• De onderzoekers kunnen een deelnemer uit het onderzoek halen om een ​​van de volgende redenen:

  1. Falen van de deelnemer om het studieprotocol te volgen, belangrijke ontbrekende gegevens b.v. rapportage van het primaire eindpunt van de studie.
  2. Voortzetting van het onderzoek zal de patiënt schaden
• De reden voor het terugtrekken/beëindigen van het onderzoek wordt vermeld op het casusrapportageformulier.
• Als de reden voor de terugtrekking van de deelnemer een bijwerking van de onderzoeksinterventie is, wordt voor de deelnemer een vervolgafspraak geregeld met de onderzoeksonderzoekers.

• Als de deelnemer na randomisatie niet in aanmerking blijkt te komen voor het onderzoek, wordt hij/zij uit het onderzoek verwijderd en wordt al zijn informatie uit de onderzoekdatabase verwijderd.

  * Beschrijving van de onderzoeksbehandeling: zie het gedeelte "Armen en interventies".

  * Naleving van de studiebehandeling:

• De deelnemer zal worden geobserveerd terwijl hij de enkele dosis studiemedicatie inneemt zodra hij volledige geïnformeerde toestemming heeft gegeven.

  * Beschikbaarheid van de studiebehandeling:

• De studiemedicatie wordt geleverd door de deelnemende ziekenhuizen.

• De studiemedicatie is verkrijgbaar in de deelnemende ziekenhuizen.

  * Gelijktijdige medicatie:

• De behandelend arts kan een van de volgende medicijnen voorschrijven:

  1. Antibiotica, indien geïndiceerd

  2. Elke andere aanbevolen behandeling, inclusief paracetamol, aspirine, ibuprofen, gorgelen, difflam, zink, stoom en andere.

     • Post-proefbehandeling:

• Na toediening van studiemedicatie op de SEH volgen de deelnemers de normale medische zorg van AP.

  *Veiligheidsrapportage:

• Glucocorticoïden worden vaak gebruikt op de afdeling spoedeisende hulp. Ze hebben een zeer goed veiligheidsprofiel(10). Het is minder waarschijnlijk dat een korte kuur met glucocorticoïden tot bijwerkingen zal leiden en als dit meestal gebeurt met systemische, niet met lokale glucocorticoïden (10). Studies hebben aangetoond dat het gebruik van een enkele dosis systemische glucocorticoïden voor acute faryngitis niet resulteerde in significante bijwerkingen en dat er geen ernstige bijwerkingen werden gemeld (7) (8).
• Hoewel het risico op het ontwikkelen van bijwerkingen secundair is aan het gebruik van vernevelde glucocorticoïden, zullen alle bijwerkingen worden gedocumenteerd door de onderzoekers van het onderzoek. Alle bijwerkingen die door de deelnemer worden gemeld, worden onderzocht op causaliteit. Deze onderzoeken worden uitgevoerd door een medisch gekwalificeerd onderzoeker. De ernst van de gebeurtenissen wordt beoordeeld op de volgende schaal: 1=mild, 2=matig, 3=ernstig.
• Een deelnemer heeft het vrije recht om zich terug te trekken uit het onderzoek vanwege wat hij of zij beschouwt als ondraaglijke bijwerkingen. Bijwerkingen die ertoe leiden dat een deelnemer zich terugtrekt uit het onderzoek, worden genoteerd op het terugtrekkingsformulier.

Statistieken:

- De gegevens worden vastgelegd in de EpiData@-software. Vervolgens worden de gegevens geanalyseerd met behulp van de software SPSS@. Alle gerandomiseerde deelnemers worden in de analyse opgenomen, ervan uitgaande dat er geen volledige oplossing is voor ontbrekende gegevens. Het aandeel van volledige verdwijning van een zere keel na 24 uur bij de deelnemers die vernevelde glucocorticoïden hebben gekregen waarop deze studie is gebaseerd, zal worden vergeleken met behulp van een logistisch regressiemodel. Odds ratio en hun 95% betrouwbaarheidsinterval (BI) worden gerapporteerd. De p-waarde van

Criteria voor de beëindiging van de proef:

De proefperiode wordt beëindigd in de volgende gevallen:

- Als de studiemedicatie schadelijk blijkt te zijn voor de deelnemers, b.v. meerdere gevallen meldden ernstige bijwerkingen

Procedures voor kwaliteitscontrole en kwaliteitsborging:

- Het onderzoek wordt uitgevoerd volgens dit protocol. Alle onderzoekers krijgen voor aanvang een training over de proefprocedure. De hoofdonderzoeker is verantwoordelijk voor het continu monitoren van de naleving van het onderzoeksprotocol en de gegevensregistratie.

Ethiek:

• De studie zal worden uitgevoerd in drie ziekenhuizen in Muscat. Twee ziekenhuizen vallen onder de paraplu van het Armed Forced Hospital (AFH) en één ziekenhuis is het Royal Oman Police Hospital (ROP). De ethische goedkeuring werd bij elk ziekenhuis afzonderlijk gevraagd en zij keurden het goed.
• Proefmedewerkers zullen ervoor zorgen dat de anonimiteit van de deelnemers behouden blijft. De gegevens van de deelnemers worden geïdentificeerd aan de hand van hun ziekenhuisidentificatienummer (ID-nummer), b.v. (AFH_ID-nummer). Alle gegevens worden veilig opgeslagen en zijn alleen toegankelijk voor het onderzoekspersoneel.

Financiën:

• Om een ​​dergelijk onderzoek uit te voeren zijn sponsors nodig die ons helpen de kosten van het onderzoek te dekken. De onderzoekers dienden het voorstel in bij de volgende instelling op zoek naar financiële steun: De Onderzoeksraad Oman: status in behandeling
• De onderzoekers vroegen de deelnemende ziekenhuizen om toestemming om hun middelen te gebruiken om het onderzoek uit te voeren. De onderzoekers kregen alle medicijnen en apparatuur van de studie van de deelnemende ziekenhuizen.

Resultaatverspreiding:

- Het resultaat van deze studie zal zowel op lokale conferenties als op internationale conferenties worden gepresenteerd. De onderzoekers zullen ernaar streven de studie te publiceren in een bekend internationaal tijdschrift voor spoedeisende geneeskunde.