Inhalerede steroider til akut faryngitis. (ISAP)

Introduktion:

Akut pharyngitis (AP) er en almindeligt diagnosticeret tilstand på akutafdelingerne (ED). I USA (USA) er der cirka 12 millioner besøg på sundhedsinstitutioner på grund af akut pharyngitis(1). Det defineres som en akut betændelse i svælget og/eller mandlerne, og diagnosen stilles klinisk(2). Selvom der er forskellige ætiologier for AP, er virusinfektioner de mest almindelige(3). Symptomer på AP varierer i sværhedsgrad, men det mest almindelige symptom, som patienterne søger lægehjælp for, er ondt i halsen. Patienten kan klage over feber, influenzasymptomer, odynofagi (smertefuld synke), nakkesmerter, dårlig oral indtagelse, kvalme og opkastning. Af disse symptomer var omkring 80 % af patienterne med AP mere interesserede i at lindre deres smerter(4).

Forskellige tilgange blev foreslået til at kontrollere AP-smerter. Det er veletableret, at oral acetaminophen og ibuprofen er effektive til at mindske AP-smerter(5). Forskellige former for topiske terapier som sugetabletter/dråber, halsspray, gurgle og te er også tilgængelige til lindring af AP-relaterede smerter. Der er ingen evidens for, at en bestemt topisk sugetablet eller spray er overlegen i effektivitet(6).

Systemiske glukokortikoider har vist sig at være effektive til at reducere AP ondt i halsen. Systemiske gennemgange og meta-analyse undersøgelser viste, at en enkelt dosis systemiske glukokortikoider mindsker smerte inden for 24 timer med to gange og efter 48 timer med 1,5 gange(7) (8) sammenlignet med patienter, der ikke fik steroider. Et nyligt offentliggjort forsøg viste, at brugen af ​​systemiske glukokortikoider i mindre alvorlig akut pharyngitis signifikant resulterer i fuldstændig opløsning af ondt i halsen efter 48 timer(9).

Glukokortikoider er almindeligt anvendt medicin på skadestuen. De har en meget god sikkerhedsprofil(10). En kort kur med glukokortikoider er mindre tilbøjelig til at resultere i uønskede hændelser (AE), og hvis det forekommer normalt med systemiske, ikke med lokale glukokortikoider(10). Undersøgelser har vist, at brugen af ​​en enkelt dosis systemiske glukokortikoider til akut pharyngitis ikke resulterede i signifikante bivirkninger, og der blev ikke rapporteret alvorlige bivirkninger (7) (8).

Effekten af ​​glukokortikoider i AP kan tilskrives deres antiinflammatoriske virkninger. De bebor dannelsen af ​​de pro-inflammatoriske mediatorer i endotelcellerne i luftvejene. Dette vil mindske den inflammatoriske reaktion ved svælg, hvilket vil føre til en reduktion af halssmerter.

Så vidt vi ved, ser ingen tilgængelige forsøg på rollen af ​​forstøvede glukokortikoider i behandlingen af ​​infektiøs AP. Et randomiseret kontrolforsøg (RCT) viste, at brugen af ​​forstøvet dexamethason signifikant reducerer forekomsten og sværhedsgraden af ​​postoperativ ondt i halsen efter 2, 4, 8 og 12 timer(11). Der var ingen komplikationer rapporteret ved brug af forstøvet dexamethason(11). På trods af de tilgængelige beviser om effektiviteten af ​​glukokortikoider ved akut pharyngitis, er nogle læger stadig tilbageholdende med at ordinere det som en supplerende terapi.

Efterforskerne antog, at brugen af ​​lokale glukokortikoider (forstøvning) vil reducere ondt i halsen betydeligt hos patienter med AP. Efterforskerne mener, at brugen af ​​topisk vej til at administrere glukokortikoider er mere bekvem for læger og har mindre chance for at udvikle uønskede virkninger sammenlignet med systemiske steroider. Efterforskerne sigter mod at undersøge i pædiatriske og voksne populationer ≥5 år, der præsenterer for ED med AP, hvis brugen af ​​en enkelt dosis forstøvede glukokortikoider som et supplement til standard AP-behandling sammenlignet med placebo fører til fuldstændig opløsning eller forbedring af symptomer.

Mål:

• Primært mål:

  - At undersøge hos pædiatriske og voksne populationer ≥5 år, der præsenterer sig for ED med AP, hvis brugen af ​​en enkelt dosis forstøvede glukokortikoider som et supplement til standard AP-behandling sammenlignet med placebo fører til signifikant forbedring eller fuldstændig opløsning af ondt i halsen inden for 24 timer.

• Sekundære mål:

For at undersøge om en enkelt dosis af inhalerede glukokortikoider sammenlignet med placebo vil:

• Reducer ondt i halsen efter 48 timer.
• Reducer fraværet fra arbejde eller skole.
• Reducer forekomsten af ​​hospitalsindlæggelse på grund af komplikationen af ​​ondt i halsen inden for 7 dage.
• Reducer antallet af gendeltagelse til ED.

Metodik

* Studiedesign: Forsøget vil være multicenter, dobbeltblindet randomiseret kontrolforsøg. Der vil være tre arme; første arm: forstøvet Budesonid, anden arm: forstøvet dexamethason og tredje arm: placebo forstøvet normal saltvand (NS). Patienterne vil blive fulgt op i 7 dage gennem telefonopkald for at vurdere de primære og sekundære resultater.

• Målgruppe:

  • Overordnet beskrivelse af forsøgsdeltagere:

    • Pædiatri og voksen i alderen 5 år eller derover, der præsenterer akutmodtagelsen (ED) med akut pharyngitis (AP).
  • Inklusionskriterier og ekskluderingskriterier:

se afsnittet "Kvalificering".

> Antallet af deltagere: Så vidt vi ved den tilgængelige litteratur kun om brugen af ​​systemiske glukokortikoider i AP. Ingen tilgængelige undersøgelser undersøgte effekten af ​​forstøvede glukokortikoider i AP ondt i halsen. Derfor gennemfører efterforskerne en pilotundersøgelse for at se på effekten af ​​forstøvede glukokortikoider, og ud fra resultatet af pilotundersøgelsen vil prøvestørrelsen blive beregnet.

Rekrutteringen til pilotstudiet er allerede startet siden juni 2019. Det afvikles i to centre med 20 deltagere i hver arm. Efterforskerne vil bruge den samme protokol (nævnt nedenfor) til både pilotundersøgelsen og hovedundersøgelsen.

*Undersøgelsesprocedurer:

> Informersamtykke: Efter at have tjekket for berettigelse og patientens vilje til at deltage i forsøget, vil en skriftlig informeret samtykkeformular blive givet til deltageren af ​​den tilmeldte kliniker. Det skriftlige informerede samtykke vil blive sendt til patienten, så han/hun kan læse det, plus en mundtlig præsentation af formularen vil blive udført af plejeudbyderen. Skemaet skal underskrives af deltageren eller pårørende personligt.

Detaljer om forsøgets nøjagtige karakter, implikationerne af forsøget og mulige bivirkninger vil blive inkluderet i både mundtlige præsentationer og skriftligt informeret samtykke. Det skriftlige samtykke vil klart angive, at deltageren har ret til at trække sig fra undersøgelsen til enhver tid af en hvilken som helst årsag uden at det berører fremtidig pleje.

> Screening og berettigelsesvurdering: Enhver patient, der kom til skadestuen med ondt i halsen, skal screenes af triagesygeplejersken eller lægen for deltagerens egnethed til undersøgelsen. Der vil blive opbevaret et deltageroplysningsskema i triagerummet og lægestuen. Den behandlende læge vil kontrollere patientens berettigelse ved at kontrollere inklusions- og eksklusionskriterier. Enhver patient, der ikke er berettiget til at deltage eller afslår at deltage, vil blive registreret på screeningsloggen med årsager til udelukkelse eller afslag (hvis kendt) og har ingen yderligere involvering i forsøget.

Alle patienter, der er fundet kvalificerede og accepterer at deltage i forsøget, vil blive inkluderet i forsøget og fortsætte til baseline undersøgelsesvurdering.

• Baseline prøvevurdering:

  • Når deltageren er kvalificeret til forsøget, vil den behandlende læge tage baseline-karakteristikaene.
  • Den behandlende læge vil forklare deltageren processen med forsøget og måderne til dataregistrering. Han/hun vil forklare deltageren, hvordan man fylder det prøvemejeri, som vil blive stillet til rådighed for dem.
  • Den behandlende læge vil tage kontaktnummeret på deltageren og informere ham/hende om, at han/hun vil blive ringet op af forsøgets efterforskere på følgende tidspunkt:
  • 24 timer, på dag 2 og på dag 7 efter optagelse i forsøget.
  • Kan også modtage 1 eller 2 opkald for at opmuntre patienten til at fuldføre forsøget og kontrollere, om deltageren overholder undersøgelsesprotokollen.
  • Dataindsamlingsark vil være tilgængeligt online ved hjælp af "Google Forms". Den behandlende læge skal udfylde baseline-vurderingsarket inden for 6 timer fra deltagerens optagelse i forsøget og sende det online til den primære investigator.

  • Elementer, der skal indsamles i basisdataindsamlingsarket:

    • Sociodemografiske faktorer:

      o Alder

      • Gander
      • Rygning

    • Medicin:

      o Behov for antibiotika

      o Enhver anden anbefalet behandling, inklusive paracetamol, ibuprofen, gurgle, zink, damp og andre.

    • Symptomerne vil omfatte:

      o Varighed af ondt i halsen og odynofagi

      o Tilstedeværelse eller fravær af hoste, hæs stemme, forkølelse, feber inden for de sidste 24 timer

    • Kliniske undersøgelsesresultater vil omfatte:

      o Tilstedeværelse af pharyngeal betændelse

      o Tilstedeværelse af betændte mandler uden follikler

      o Tilstedeværelse af betændte mandler med purulente follikler

      o Tilstedeværelse af øm cervikal lymfadenopati

      • Temperatur og type termometer, der bruges til måling
    • Halsprøve til mikroskopi og dyrkning: indsamles på præsentationsdagen.

    • Patientudfyldte elementer vil omfatte:

      • Vurderinger af ømhed i halsen, smerter ved at synke og synkebesvær ved hjælp af Numerisk smertescore.

• Randomisering:

  - Forseglede ikke-gennemsigtige konvolutter med blokeret randomisering (3,6,9).

  - Konvolutter indeholder et foldet papir skrevet på den type intervention: som følger (Dexamethason, Budesonid eller Placebo).

  • Hver gang plejepersonalet besluttede at inkludere en patient i undersøgelsen, vælger han/hun en konvolut i henhold til randomiseringssekvensen og læser indholdet af den.

• Blænding:

  • Både de opfølgende efterforskere (bedømmerne) og patienterne vil blive blindet, men ikke den behandlende læge.
  • Metode: alle patienter vil modtage forstøvning af 8 milliliter (ml) opløsning:

Placebo normalt saltvand vil blive administreret til kontrolgruppen: dosis 8 ml normalt saltvand.

Glukokortikoid forstøvning til interventionsgruppen: Dosis på 8 ml undersøgelsesmedicin

• Når den behandlende læge har inkluderet en patient i forsøget, sender han/hun patientens data til den primære investigator via online Google Forms. De primære investigatorer vil udpege en anden investigator til at kontakte patienten uden at fortælle ham, hvilken type intervention patienten har modtaget, og spørge ham/hende om undersøgelsens effektmål (nævnt ovenfor). Undersøgelsesresultatbedømmerne skal udfylde dataene online ved hjælp af Google Forms og videresende dem tilbage til undersøgelsens hovedinvestigator.

  > Efterfølgende vurderinger:

• Der åbnes 3 nye telefonnumre til forsøgene.
• Hver deltager vil få udleveret en dagbog, som er specielt designet til forsøget. Det vil omfatte patientspørgsmål om patientens smerter og andre symptomer. Patienten registrerer i dagbogen i 7 dage.
• Deltagerne vil blive kontaktet telefonisk 24 timer, 48 timer og 7 dage for at indsamle undersøgelsens primære og sekundære mål og for at sikre færdiggørelse af symptomdagbog.
• Opfølgningsopkaldet er standardiseret med foruddefinerede spørgsmål
• Et yderligere telefonopkald vil blive foretaget, hvis det er nødvendigt for at opmuntre deltagerne til at udfylde symptomdagbog.

Definition af afslutning på forsøg

- Forsøget slutter, når den målrettede stikprøvestørrelse er opnået, og opfølgningen er afsluttet.

Afbrydelse/tilbagetrækning af deltagere fra undersøgelsesbehandling:

• Hver deltager har ret til at trække sig fra undersøgelsen til enhver tid uanset årsag.

• Efterforskerne kan afbryde en deltager fra undersøgelsen af ​​en af ​​følgende årsager:

  1. Deltagerens manglende overholdelse af undersøgelsesprotokollen, større manglende data f.eks. rapportering af undersøgelsens primære endepunkt.
  2. Fortsættelse af undersøgelsen vil skade patienten
• Årsagen til at trække sig tilbage/afbryde undersøgelsen vil blive noteret i case-rapporten.
• Hvis årsagen til, at deltageren trækker sig, er en uønsket hændelse fra undersøgelsesinterventionen, vil der blive arrangeret en opfølgende aftale for deltageren med undersøgelsens investigatorer.

• Hvis deltageren ikke er kvalificeret til forsøget efter randomisering, vil han/hun blive fjernet fra forsøget, og alle hans oplysninger vil blive fjernet fra forsøgsdatabasen.

  * Beskrivelse af undersøgelsesbehandling: se afsnittet "Arme og indgreb".

  * Overholdelse af undersøgelsesbehandling:

• Deltageren vil blive observeret i at tage en enkelt dosis af undersøgelsesmedicin, når de har givet fuldt informeret samtykke.

  * Tilgængeligheden af ​​undersøgelsesbehandlingen:

• Studiemedicinen vil blive leveret af de deltagende hospitaler.

• Studiemedicinen er tilgængelig på de deltagende hospitaler.

  * Samtidig medicinering:

• Den behandlende læge kan ordinere enhver af følgende medicin:

  1. Antibiotika, hvis indiceret

  2. Enhver anden anbefalet behandling, inklusive Paracetamol aspirin ibuprofen, Gargle, Difflam, Zink, damp og andre.

     • Efterforsøgsbehandling:

• Efter undersøgelsesmedicinadministration i ED følger deltagerne normal medicinsk behandling af AP.

  *Sikkerhedsrapportering:

• Glukokortikoider bruges almindeligvis i akutmodtagelsen. De har en meget god sikkerhedsprofil(10). En kort kur med glukokortikoider er mindre tilbøjelig til at resultere i uønskede hændelser, og hvis det forekommer normalt med systemiske, ikke med lokale glukokortikoider (10). Undersøgelser har vist, at brugen af ​​en enkelt dosis systemiske glukokortikoider til akut pharyngitis ikke resulterede i signifikante bivirkninger, og der blev ikke rapporteret alvorlige bivirkninger (7) (8).
• Selvom risikoen for at udvikle bivirkninger sekundært til brugen af ​​forstøvede glukokortikoider, vil alle bivirkninger blive dokumenteret af undersøgelsens efterforskere. Eventuelle bivirkninger rapporteret af deltageren vil blive undersøgt for kausalitet. Disse undersøgelser vil blive udført af en medicinsk kvalificeret efterforsker. Alvoren af ​​hændelser vil blive vurderet på følgende skala: 1=mild, 2=moderat, 3=alvorlig.
• En deltager har fri ret til at trække sig fra forsøget på grund af, hvad han eller hun opfatter som utålelige uønskede hændelser. Uønskede hændelser, der resulterer i, at en deltager trækker sig fra undersøgelsen, vil blive registreret på fortrydelsesformularen.

Statistikker:

- Dataene vil blive registreret i EpiData@-softwaren. Derefter vil dataene blive analyseret ved hjælp af SPSS@-softwaren. Alle randomiserede deltagere vil blive inkluderet i analysen, forudsat at der ikke er nogen fuldstændig opløsning for manglende data. Andelen af ​​fuldstændig opløsning af ondt i halsen efter 24 timer hos de deltagere, der har modtaget forstøvede glukokortikoider, som dette forsøg er baseret på, vil blive sammenlignet ved hjælp af logistisk regressionsmodel. Oddsratio og deres 95 % konfidensinterval (CI) vil blive rapporteret. p-værdien af

Kriterier for afslutning af retssagen:

Retssagen vil blive afsluttet i tilfælde af følgende:

- Hvis undersøgelsesmedicinen ser ud til at være skadelig for deltagerne f.eks. flere tilfælde rapporterede om alvorlige bivirkninger

Kvalitetskontrol og kvalitetssikringsprocedurer:

- Undersøgelsen vil blive udført i henhold til denne protokol. Alle efterforskere vil modtage træning i forsøgsproceduren før starten. Den primære investigator vil være ansvarlig for løbende overvågning af overholdelse af undersøgelsesprotokollen og dataregistrering.

Etik:

• Undersøgelsen vil blive udført på tre hospitaler i Muscat. To hospitaler er under paraplyen af ​​Armed Forced Hospital (AFH), og et hospital er Royal Oman Police Hospital (ROP). Den etiske godkendelse blev søgt fra hvert hospital individuelt, og de godkendte det.
• Forsøgspersonale vil sikre, at deltagernes anonymitet bevares. Deltageres detaljer vil blive identificeret ved deres hospitals identifikationsnummer (ID) f.eks. (AFH_ID nummer). Alle data vil blive opbevaret sikkert og kun tilgængelige for forsøgspersonalet.

Finansiere:

• For at gennemføre en sådan undersøgelse er der brug for sponsorer, som vil hjælpe os med at dække omkostningerne til undersøgelsen. Efterforskerne indsendte forslaget til følgende institution, der søgte økonomisk støtte: Forskningsrådet Oman: status under behandling
• Efterforskerne bad de deltagende hospitaler om deres tilladelse til at bruge deres ressourcer til at udføre undersøgelsen. Efterforskerne fik al undersøgelsens medicin og udstyr fra de deltagende hospitaler.

Resultatformidling:

- Resultatet af denne undersøgelse vil blive præsenteret på lokale konferencer samt på internationale konferencer. Efterforskerne vil sigte mod at offentliggøre undersøgelsen i et velkendt internationalt akutmedicinsk tidsskrift.