Inhalační steroidy pro akutní faryngitidu. (ISAP)

Úvod:

Akutní faryngitida (AP) je běžně diagnostikovaný stav na odděleních urgentního příjmu (ED). Ve Spojených státech amerických (USA) dochází v důsledku akutní faryngitidy k přibližně 12 milionům návštěv zdravotnických zařízení(1). Je definován jako akutní zánět hltanu a/nebo mandlí a diagnóza je stanovena klinicky(2). Ačkoli existují různé etiologie AP, virové infekce jsou nejčastější(3). Příznaky AP se liší v závažnosti, ale nejčastějším příznakem, kvůli kterému pacienti vyhledávají lékařskou péči, je bolest v krku. Pacient si může stěžovat na horečku, příznaky chřipky, odynofagii (bolestivé polykání), bolest šíje, špatný perorální příjem, nevolnost a zvracení. Z těchto příznaků se asi 80 % pacientů s AP zajímalo spíše o zmírnění bolesti(4).

Ke kontrole bolesti AP byly navrženy různé přístupy. Je dobře známo, že perorální acetaminofen a ibuprofen jsou účinné při snižování bolesti AP (5). Pro úlevu od bolesti související s AP jsou také dostupné různé formy topických terapií, jako jsou pastilky/kapky, spreje do krku, kloktadla a čaje. Neexistují žádné důkazy o tom, že by konkrétní lokální pastilka nebo sprej měly lepší účinnost(6).

Bylo prokázáno, že systémové glukokortikoidy jsou účinné při snižování AP bolesti v krku. Systémové přehledy a metaanalytické studie ukázaly, že jedna dávka systémových glukokortikoidů snižuje bolest během 24 hodin dvakrát a po 48 hodinách 1,5krát(7) (8) ve srovnání s pacienty, kteří steroidy neužívali. Nedávno publikovaná studie ukázala, že použití systémových glukokortikoidů u méně závažných akutních faryngitid významně vede k úplnému vymizení bolesti v krku za 48 hodin(9).

Glukokortikoidy jsou běžně používané léky na pohotovosti. Mají velmi dobrý bezpečnostní profil (10). Krátkodobá léčba glukokortikoidy je méně pravděpodobná, že povede k nežádoucím účinkům (AE), a pokud k nim dojde, obvykle u systémových, nikoli u lokálních glukokortikoidů(10). Studie ukázaly, že použití jedné dávky systémových glukokortikoidů u akutní faryngitidy nevedlo k významným nežádoucím účinkům a nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky (7) (8).

Účinek glukokortikoidů u AP lze přičíst jejich protizánětlivým účinkům. Obývají tvorbu prozánětlivých mediátorů v endoteliálních buňkách dýchacích cest. Tím se sníží zánětlivá reakce v hltanu, což povede ke snížení bolesti v krku.

Podle našich znalostí žádné dostupné studie nezkoumají roli nebulizovaných glukokortikoidů v léčbě infekční AP. Randomizovaná kontrolní studie (RCT) ukázala, že použití nebulizovaného dexametazonu významně snižuje výskyt a závažnost pooperačních bolestí v krku po 2, 4, 8 a 12 hodinách(11). Při použití nebulizovaného dexametazonu nebyly hlášeny žádné komplikace(11). Navzdory dostupným důkazům o účinnosti glukokortikoidů u akutní faryngitidy se někteří lékaři stále zdráhají předepisovat je jako doplňkovou léčbu.

Výzkumníci předpokládali, že použití lokálních glukokortikoidů (nebulizace) významně sníží bolest v krku u pacientů s AP. Výzkumníci se domnívají, že použití topické cesty k podávání glukokortikoidů je pro lékaře pohodlnější a má menší šanci na vznik nežádoucího účinku ve srovnání se systémovými steroidy. Cílem výzkumných pracovníků je prozkoumat u pediatrické a dospělé populace ≥ 5 let s ED s AP, zda použití jedné dávky nebulizovaných glukokortikoidů jako doplňku ke standardní léčbě AP ve srovnání s placebem vede k úplnému ústupu nebo zlepšení symptomů.

Cíle:

• Primární cíl:

  - Vyšetřit u pediatrické a dospělé populace ≥5 let s ED s AP, zda použití jedné dávky nebulizovaných glukokortikoidů jako doplňku ke standardní léčbě AP ve srovnání s placebem vede k významnému zlepšení nebo úplnému vymizení bolesti v krku během 24 hodin.

• Sekundární cíle:

Chcete-li zjistit, zda jednorázová dávka inhalovaných glukokortikoidů ve srovnání s placebem:

• Snižte bolest v krku po 48 hodinách.
• Omezte nepřítomnost v práci nebo ve škole.
• Snížit výskyt hospitalizace kvůli komplikaci angíny do 7 dnů.
• Snižte míru opakované docházky na ED.

Metodologie

* Design studie: Studie bude multicentrická, dvojitě zaslepená randomizovaná kontrolní studie. Budou tři ramena; první rameno: nebulizovaný budesonid, druhé rameno: nebulizovaný dexamethason a třetí rameno: placebo nebulizovaný normální fyziologický roztok (NS). Pacienti budou sledováni po dobu 7 dnů prostřednictvím telefonních hovorů, aby bylo možné posoudit primární a sekundární výsledky.

• Cílová populace:

  • Celkový popis účastníků pokusu:

    • Pediatrové a dospělí ve věku 5 let nebo starší přicházejí na pohotovost (ED) s akutní faryngitidou (AP).
  • Kritéria zařazení a kritéria vyloučení:

viz část „Způsobilost“.

> Počet účastníků: Podle našich znalostí dostupná literatura pouze o použití systémových glukokortikoidů u AP. Žádné dostupné studie nesledovaly účinek nebulizovaných glukokortikoidů na AP bolest v krku. Vyšetřovatelé proto provádějí pilotní studii, aby se podívali na účinek nebulizovaných glukokortikoidů az výsledku pilotní studie bude vypočtena velikost vzorku.

Nábor pro pilotní studii je zahájen již od června 2019. Probíhá ve dvou centrech pro 20 účastníků v každém rameni. Výzkumníci použijí stejný protokol (uvedený níže) pro pilotní studii i hlavní studii.

*Postupy studia:

> Informování souhlasu: Po ověření způsobilosti a ochoty pacienta účastnit se studie bude registrující lékař účastníkovi předán písemný informovaný souhlas. Písemný informovaný souhlas bude předán pacientovi, aby si jej mohl přečíst, plus ústní prezentace formuláře provede poskytovatel péče. Formulář musí být účastníkem nebo pečovatelem podepsán osobně.

Podrobnosti o přesné povaze studie, důsledcích studie a možných nežádoucích účincích budou zahrnuty ve slovních prezentacích i písemném informovaném souhlasu. V písemném souhlasu bude jasně uvedeno, že účastník má právo ze studie kdykoli z jakéhokoli důvodu odstoupit, aniž by tím byla dotčena budoucí péče.

> Screening a posouzení způsobilosti: Každý pacient, který se dostavil na pohotovost s bolestí v krku, by měl být vyšetřen třídicí sestrou nebo lékařem, zda je způsobilý pro účast ve studii. Informační list pro účastníky bude uložen v místnosti pro třídění a v pokoji lékařů. Ošetřující lékař zkontroluje způsobilost pacienta kontrolou kritérií pro zařazení a vyloučení. Každý pacient, který není způsobilý k účasti nebo se odmítne zúčastnit, bude zaznamenán do protokolu o screeningu s důvody nezpůsobilosti nebo odmítnutí (pokud jsou známy) a nebude se dále účastnit studie.

Všichni pacienti, kteří budou shledáni způsobilými a přijmou účast ve studii, budou zahrnuti do studie a postoupí k hodnocení základní studie.

• Základní zkušební hodnocení:

  • Jakmile je účastník způsobilý pro studii, ošetřující lékař vezme základní charakteristiky.
  • Ošetřující lékař vysvětlí účastníkovi proces hodnocení a způsoby záznamu dat. Účastníkovi vysvětlí, jak naplnit zkušební mlékárnu, která mu bude poskytnuta.
  • Ošetřující lékař si vezme kontaktní číslo účastníka a oznámí mu, že mu bude zavolán zkoušející v následující době:
  • Ve 24 hodin, v den 2 a v den 7 po zařazení do studie.
  • Může také obdržet 1 nebo 2 hovory, aby povzbudil pacienta k dokončení studie a zkontroloval, zda účastník dodržuje protokol studie.
  • List sběru dat bude k dispozici online pomocí „Formulářů Google“. Ošetřující lékař je povinen vyplnit základní hodnotící list do 6 hodin od zařazení účastníka do studie a zaslat jej online hlavnímu zkoušejícímu.

  • Položky, které mají být shromažďovány v základním listu sběru dat:

    • Sociodemografické faktory:

      o Věk

      • Houser
      • Kouření

    • léky:

      o Potřeba antibiotik

      o Jakákoli jiná doporučená léčba, včetně paracetamolu, ibuprofenu, kloktadla, zinku, páry a dalších.

    • Příznaky budou zahrnovat:

      o Trvání bolesti v krku a odynofagie

      o Přítomnost nebo nepřítomnost kašle, chraplavý hlas, koryza, horečka za posledních 24 hodin

    • Výsledky klinického vyšetření budou zahrnovat:

      o Přítomnost zánětu hltanu

      o Přítomnost zanícených mandlí bez folikulů

      o Přítomnost zanícených mandlí s hnisavými folikuly

      o Přítomnost citlivé cervikální lymfadenopatie

      • Teplota a typ teploměru používaného k měření
    • Výtěr z krku pro mikroskopii a kultivaci: k odběru v den prezentace.

    • Položky vyplněné pacientem budou zahrnovat:

      • Hodnocení bolesti v krku, bolesti při polykání a potíží s polykáním pomocí číselného skóre bolesti.

• Randomizace:

  - Zatavené neprůhledné obálky s blokovaným náhodným výběrem (3,6,9).

  - Obálky obsahují složený papír, na kterém je napsán typ intervence: následující (Dexamethason, Budesonid nebo Placebo).

  • Pokaždé, když se poskytovatel péče rozhodl zařadit pacienta do studie, vybere si obálku podle pořadí randomizace a přečte si její obsah.

• Oslepující:

  • Budou zaslepeni jak následní zkoušející (posuzovatelé), tak pacienti, nikoli však ošetřující lékař.
  • Metoda: všichni pacienti dostanou nebulizaci 8 mililitrů (ml) roztoku:

Kontrolní skupině bude podáváno placebo fyziologický roztok: dávka 8 ml fyziologického roztoku.

Glukokortikoidní nebulizace pro intervenční skupinu: Dávka 8 ml studovaných léků

• Poté, co ošetřující lékař zařadí pacienta do studie, odešle data pacienta hlavnímu zkoušejícímu prostřednictvím online formulářů Google. Hlavní zkoušející pověří jiného zkoušejícího, aby kontaktoval pacienta, aniž by mu sdělil typ intervence, kterou pacient obdržel, a zeptal se ho na výsledky koncového bodu studie (uvedené výše). Hodnotitelé výsledků studie budou muset vyplnit data online pomocí formulářů Google a přeposlat je zpět hlavnímu řešiteli studie.

  > Následná hodnocení:

• Pro testování budou otevřena 3 nová telefonní čísla.
• Každý účastník obdrží deník, který je speciálně navržen pro zkoušku. Bude zahrnovat otázky pacientů o bolesti pacientů a dalších příznacích. Pacient uchová záznam v deníku po dobu 7 dnů.
• Účastníci budou kontaktováni telefonicky 24 hodin, 48 hodin a 7 dní, aby shromáždili primární a sekundární cíle studie a zajistili vyplnění deníku symptomů.
• Následná výzva je standardizována s předem zadanými otázkami
• V případě potřeby bude proveden další telefonát, který povzbudí účastníky k vyplnění deníku symptomů.

Definice konce soudu

- Zkouška končí po dosažení cílové velikosti vzorku a dokončení sledování.

Ukončení / stažení účastníků ze studijní léčby:

• Každý účastník má právo ze studie kdykoli z jakéhokoli důvodu odstoupit.

• Vyšetřovatelé mohou přerušit účastníka ze studie z některého z následujících důvodů:

  1. Nedodržení studijního protokolu ze strany účastníka, zásadní chybějící údaje např. hlášení primárního koncového bodu studie.
  2. Pokračování studie poškodí pacienta
• Důvod odhlášení/přerušení studie bude zaznamenán ve formuláři kazuistiky.
• Pokud je důvodem pro odstoupení účastníka nežádoucí příhoda ze studijní intervence, bude pro účastníka domluvena následná schůzka s řešiteli studie.

• Pokud se účastník po randomizaci zjistí, že není způsobilý pro studii, bude ze studie odstraněn a všechny jeho informace budou odstraněny z databáze studie.

  * Popis studijní léčby: viz část „Paže a intervence“.

  * Dodržování studijní léčby:

• Po poskytnutí úplného informovaného souhlasu bude účastník pozorován při užívání jedné dávky studijního léku.

  * Dostupnost studijní léčby:

• Studované léky dodají zúčastněné nemocnice.

• Studované léky jsou dostupné v zúčastněných nemocnicích.

  * Souběžná léčba:

• Ošetřující lékař může předepsat některý z následujících léků:

  1. Antibiotika, pokud jsou indikována

  2. Jakákoli další doporučená léčba, včetně paracetamolu, aspirinu, ibuprofenu, kloktadla, Difflamu, zinku, páry a dalších.

     • Léčba po zkoušce:

• Po podání studijní medikace u ED účastníci dodržují běžnou lékařskou péči o AP.

  * Bezpečnostní hlášení:

• Glukokortikoidy se běžně používají na pohotovosti. Mají velmi dobrý bezpečnostní profil (10). Krátkodobá léčba glukokortikoidy je méně pravděpodobná, že povede k nežádoucím účinkům, a pokud k nim dojde, obvykle se systémovými, nikoli lokálními glukokortikoidy [10]. Studie ukázaly, že použití jedné dávky systémových glukokortikoidů u akutní faryngitidy nevedlo k významným nežádoucím účinkům a nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky (7) (8).
• I když riziko rozvoje nežádoucích účinků sekundárních k použití nebulizovaných glukokortikoidů, všechny nežádoucí účinky budou zdokumentovány výzkumnými pracovníky studie. Jakékoli nežádoucí příhody nahlášené účastníkem budou vyšetřeny na kauzalitu. Tato vyšetření bude provádět lékařsky kvalifikovaný vyšetřovatel. Závažnost příhod bude hodnocena na následující škále: 1=mírná, 2=střední, 3=závažná.
• Účastník má právo odstoupit od hodnocení kvůli tomu, co vnímá jako nepřípustné nežádoucí účinky. Nežádoucí příhody, které vedou k odstoupení účastníka ze studie, budou zaznamenány do formuláře pro odstoupení od smlouvy.

Statistika:

- Data budou zaznamenána v softwaru EpiData@. Poté budou data analyzována pomocí softwaru SPSS@. Do analýzy budou zahrnuti všichni randomizovaní účastníci, za předpokladu, že nedojde k úplnému vyřešení chybějících dat. Podíl úplného vymizení bolesti v krku za 24 hodin u těch účastníků, kteří dostali nebulizované glukokortikoidy, na nichž je tato studie poháněna, bude porovnán pomocí modelu logistické regrese. Bude uveden poměr šancí a jejich 95% interval spolehlivosti (CI). P-hodnota

Kritéria pro ukončení procesu:

Soudní řízení bude ukončeno v následujících případech:

- Pokud se studijní léky zdají být pro účastníky škodlivé, např. více případů hlášeno závažné nežádoucí účinky

Postupy kontroly a zajištění kvality:

- Studie bude provedena podle tohoto protokolu. Všichni vyšetřovatelé absolvují před zahájením školení o zkušebním postupu. Hlavní zkoušející bude odpovědný za průběžné sledování dodržování protokolu studie a záznam dat.

Etika:

• Studie bude provedena ve třech nemocnicích v Muscatu. Dvě nemocnice zastřešuje Armed Forced Hospital (AFH) a jedna nemocnice je Royal Oman Police Hospital (ROP). Etický souhlas byl vyžádán u každé nemocnice individuálně a oni jej schválili.
• Zkušební personál zajistí zachování anonymity účastníků. Údaje o účastnících budou identifikovány podle jejich nemocničního identifikačního čísla (ID), např. (číslo AFH_ID). Všechna data budou bezpečně uložena a přístupná pouze zkušebnímu personálu.

Finance:

• K provedení takové studie jsou potřeba sponzoři, kteří nám pomohou pokrýt náklady studie. Vyšetřovatelé předložili návrh následující instituci hledající finanční podporu: The Research Council Oman: status čeká
• Vyšetřovatelé požádali zúčastněné nemocnice o souhlas s využitím jejich zdrojů k provedení studie. Vyšetřovatelé získali všechny léky a vybavení studie od zúčastněných nemocnic.

Šíření výsledků:

- Výsledek této studie bude prezentován na místních i mezinárodních konferencích. Vyšetřovatelé se zaměří na zveřejnění studie ve známém mezinárodním časopise urgentní medicíny.