Inhalationssteroider för akut faryngit. (ISAP)

Introduktion:

Akut faryngit (AP) är ett vanligt diagnostiserat tillstånd på akutmottagningarna (ED). I USA (USA) är det cirka 12 miljoner besök på hälsoinstitutioner på grund av akut faryngit(1). Det definieras som en akut inflammation i svalget och/eller tonsillerna och diagnosen ställs kliniskt(2). Även om det finns olika etiologier för AP, är virusinfektioner de vanligaste(3). Symtom på AP varierar i svårighetsgrad men det vanligaste symtomet som patienterna söker vård för är halsont. Patienten kan klaga över feber, influensasymptom, odynofagi (smärtsam sväljning), nacksmärta, dåligt oralt intag, illamående och kräkningar. Av dessa symtom var cirka 80 % av patienterna med AP mer intresserade av att lindra sin smärta(4).

Olika metoder föreslogs för att kontrollera AP-smärta. Det är väl etablerat att oral acetaminophen och ibuprofen är effektiva för att minska AP-smärta(5). Olika former av topikala terapier som sugtabletter/droppar, halssprayer, gurglar och teer finns också tillgängliga för lindring av AP-relaterad smärta. Det finns inga bevis för att en viss topikal sugtablett eller spray är överlägsen i effekt(6).

Systemiska glukokortikoider har visat sig vara effektiva för att minska AP halsont. Systemiska översikter och metaanalysstudier visade att en engångsdos av systemiska glukokortikoider minskar smärta inom 24 timmar med två gånger och efter 48 timmar med 1,5 gånger(7) (8) jämfört med patienter som inte fick steroider. En nyligen publicerad studie visade att användningen av systemiska glukokortikoider vid mindre allvarlig akut faryngit signifikant resulterar i fullständig upplösning av halsont efter 48 timmar(9).

Glukokortikoider är vanligt förekommande läkemedel på akutmottagningen. De har en mycket bra säkerhetsprofil(10). En kort kur av glukokortikoider leder mindre sannolikt till biverkningar (AE) och om det inträffade vanligtvis med systemiska, inte med lokala glukokortikoider(10). Studier har visat att användningen av en engångsdos av systemiska glukokortikoider för akut faryngit inte resulterade i signifikanta biverkningar och inga allvarliga biverkningar rapporterades (7) (8).

Effekten av glukokortikoider i AP kan tillskrivas deras antiinflammatoriska verkan. De lever i bildandet av pro-inflammatoriska mediatorer i endotelcellerna i luftvägarna. Detta minskar den inflammatoriska reaktionen i svalgerna, vilket kommer att leda till en minskning av halssmärtan.

Såvitt vi vet, tittar inga tillgängliga försök på rollen av nebuliserade glukokortikoider vid behandling av infektiös AP. En randomiserad kontrollstudie (RCT) visade att användningen av nebuliserat dexametason signifikant minskar förekomsten och svårighetsgraden av postoperativ halsont efter 2, 4, 8 och 12 timmar(11). Det rapporterades inga komplikationer vid användning av nebuliserat dexametason(11). Trots tillgängliga bevis om effektiviteten av glukokortikoider vid akut faryngit, är vissa läkare fortfarande ovilliga att förskriva det som en tilläggsterapi.

Utredarna antog att användningen av lokala glukokortikoider (nebulisering) avsevärt kommer att minska halsont hos patienter med AP. Utredarna tror att användningen av topikal väg för att administrera glukokortikoider är bekvämare för läkare och har mindre chans att utveckla negativa effekter i jämförelse med systemiska steroider. Utredarna syftar till att undersöka i pediatrik och vuxna populationer ≥5 år som presenterar sig för ED med AP om användningen av en enstaka dos av nebuliserade glukokortikoider som tillägg till standard AP-behandling, jämfört med placebo leder till fullständig lösning eller förbättring av symtomen.

Mål:

• Huvudmål:

  - Att undersöka hos pediatrik och vuxna populationer ≥5 år som presenterar sig för ED med AP om användningen av en enstaka dos av nebuliserade glukokortikoider som tillägg till standardbehandling med AP jämfört med placebo leder till signifikant förbättring eller fullständig upplösning av halsont inom 24 timmar.

• Sekundära mål:

För att undersöka om en enstaka dos av inhalerade glukokortikoider jämfört med placebo kommer att:

• Minska halsont vid 48 timmar.
• Minska frånvaron från arbete eller skola.
• Minska förekomsten av sjukhusinläggning på grund av komplikationen av halsont inom 7 dagar.
• Minska antalet återbesök på ED.

Metodik

* Studiedesign: Försöket kommer att vara multicenter, dubbelblind randomiserad kontrollstudie. Det kommer att finnas tre armar; första arm: nebuliserad Budesonid, andra arm: nebuliserad dexametason och tredje arm: placebo-nebuliserad normal saltlösning (NS). Patienterna kommer att följas upp i 7 dagar genom telefonsamtal för att bedöma de primära och sekundära resultaten.

• Målgrupp:

  • Övergripande beskrivning av provdeltagare:

    • Barnläkare och vuxen i åldern 5 år eller äldre som uppsöker akutmottagningen (ED) med akut faryngit (AP).
  • Inklusionskriterier och uteslutningskriterier:

se avsnittet "Kvalificering".

> Antalet deltagare: Upp till vår kunskap tillgänglig litteratur endast om användningen av systemiska glukokortikoider i AP. Inga tillgängliga studier tittade på effekten av nebuliserade glukokortikoider vid AP halsont. Därför genomför utredarna en pilotstudie för att titta på effekten av nebuliserade glukokortikoider och utifrån resultatet av pilotstudien kommer provstorleken att beräknas.

Rekryteringen till pilotstudien har redan påbörjats sedan juni 2019. Den genomförs i två centra för 20 deltagare i varje arm. Utredarna kommer att använda samma protokoll (som nämns nedan) för både pilotstudien och huvudstudien.

*Studieprocedurer:

> Informera samtycke: Efter att ha kontrollerat kvalificering och patientvillighet att delta i prövningen, kommer ett skriftligt informerat samtycke att ges till deltagaren av den registrerande läkaren. Det skriftliga informerade samtycket kommer att skickas till patienten så att han/hon kan läsa det plus en muntlig presentation av formuläret kommer att genomföras av vårdgivaren. Blanketten måste undertecknas av deltagaren eller vårdgivaren personligen.

Detaljer om prövningens exakta karaktär, prövningens konsekvenser och eventuella negativa effekter kommer att inkluderas i både muntliga presentationer och skriftligt informerat samtycke. Det skriftliga samtycket kommer tydligt att ange att deltagaren har rätt att avbryta studien när som helst av vilken anledning som helst utan att det påverkar framtida vård.

> Screening och behörighetsbedömning: Varje patient som uppsökt akutmottagningen med ont i halsen bör screenas av triagesjuksköterskan eller läkaren för att deltagaren är kvalificerad för studien. Ett deltagarinformationsblad kommer att förvaras i triagerummet och läkarrummet. Den behandlande läkaren kommer att kontrollera patientens behörighet genom att kontrollera inklusions- och uteslutningskriterier. Varje patient som inte är berättigad att delta eller avböjer att delta kommer att registreras i screeningloggen med skäl för olämplighet eller avslag (om känt) och har ingen ytterligare inblandning i prövningen.

Alla patienter som befinns vara kvalificerade och accepterar att delta i prövningen kommer att inkluderas i prövningen och gå vidare till bedömning av grundstudien.

• Baslinjetestbedömning:

  • När deltagaren är berättigad till prövningen kommer den behandlande läkaren att ta baslinjeegenskaperna.
  • Den behandlande läkaren kommer att förklara för deltagaren processen för försöket och sätten för dataregistrering. Han/hon kommer att förklara för deltagaren hur man fyller provmejeriet som kommer att tillhandahållas dem.
  • Den behandlande läkaren tar deltagarens kontaktnummer och informerar honom/henne om att han/hon kommer att bli uppringd av försöksutredarna vid följande tidpunkt:
  • Vid 24 timmar, på dag 2 och på dag 7 efter inkludering i försöket.
  • Kan också få 1 eller 2 samtal för att uppmuntra patienten att slutföra prövningen och för att kontrollera om deltagaren följer studieprotokollet.
  • Datainsamlingsblad kommer att finnas tillgängligt online med "Google Formulär". Den behandlande läkaren måste fylla i formuläret för baslinjebedömning inom 6 timmar från det att deltagarna inkluderades i prövningen och skicka det online till huvudutredaren.

  • Objekt som ska samlas in i grunddatainsamlingsbladet:

    • Sociodemografiska faktorer:

      o Ålder

      • Gåskarl
      • Rökning

    • Mediciner:

      o Behov av antibiotika

      o All annan rekommenderad behandling, inklusive paracetamol, ibuprofen, gurgla, zink, ånga och andra.

    • Symtom kommer att inkludera:

      o Varaktighet av halsont och odynofagi

      o Närvaro eller frånvaro av hosta, hes röst, snuva, feber under de senaste 24 timmarna

    • Resultaten från kliniska undersökningar inkluderar:

      o Förekomst av faryngeal inflammation

      o Förekomst av inflammerade tonsiller utan folliklar

      o Förekomst av inflammerade tonsiller med purulenta folliklar

      o Förekomst av öm cervikal lymfadenopati

      • Temperatur och typ av termometer som används för mätning
    • Halspinne för mikroskopi och odling: samlas in på presentationsdagen.

    • Patientklarerade artiklar kommer att omfatta:

      • Värderingar av halsont, smärta vid sväljning och svårigheter att svälja med hjälp av numerisk smärtpoäng.

• Randomisering:

  - Förseglade icke-transparenta kuvert med blockerad randomisering (3,6,9).

  - Kuvert innehåller ett vikt papper skrivet på den typ av intervention: enligt följande (dexametason, budesonid eller placebo).

  • Varje gång vårdgivaren beslutat att inkludera en patient i studien väljer han/hon ett kuvert enligt randomiseringssekvensen och läser innehållet i det.

• Bländande:

  • Både de uppföljande utredarna (bedömarna) och patienterna kommer att bli blinda, men inte den behandlande läkaren.
  • Metod: alla patienter kommer att få nebulisering av 8 milliliter (ml) lösning:

Placebo normal koksaltlösning kommer att administreras för kontrollgruppen: dos 8 ml normal koksaltlösning.

Glukokortikoidnebulisering för interventionsgruppen: Dos om 8 ml studieläkemedel

• När den behandlande läkaren inkluderar en patient i prövningen kommer han/hon att skicka patientens data till huvudutredaren via Google Formulär online. Huvudutredarna kommer att tilldela en annan utredare att kontakta patienten utan att berätta för honom vilken typ av intervention patienten fick och fråga honom/henne om studiens slutresultat (som nämns ovan). Bedömarna av studieresultatet kommer att behöva fylla i data online med Google Formulär och vidarebefordra dem till studiens huvudutredare.

  > Efterföljande bedömningar:

• 3 nya telefonnummer kommer att öppnas för försöken.
• Varje deltagare kommer att förses med en dagbok som är speciellt utformad för försöket. Det kommer att innehålla patientfrågor om patientens smärta och andra symtom. Patienten kommer att registrera i dagboken i 7 dagar.
• Deltagarna kommer att kontaktas per telefon 24 timmar, 48 timmar och 7 dagar för att samla in studiens primära och sekundära mål och för att säkerställa att symtomdagboken fylls i.
• Uppföljningssamtalet är standardiserat med fördefinierade frågor
• Ett ytterligare telefonsamtal kommer att göras vid behov för att uppmuntra deltagarna att fylla i symtomdagboken.

Definition av testslut

- Försöket avslutas när den avsedda urvalsstorleken uppnåtts och uppföljningen är klar.

Avbrytande/uttag av deltagare från studiebehandling:

• Varje deltagare har rätt att avbryta studien när som helst av vilken anledning som helst.

• Utredarna kan avbryta en deltagare från studien av något av följande skäl:

  1. Underlåtenhet hos deltagaren att följa studieprotokollet, större saknade data t.ex. rapportering av studiens primära effektmått.
  2. Fortsättning av studien kommer att skada patienten
• Orsaken till att man drar sig tillbaka/avbryter studien kommer att antecknas i fallrapportformuläret.
• Om orsaken till att deltagaren drar sig ur är en negativ händelse från studieinterventionen, kommer ett uppföljningsmöte att ordnas för deltagaren med studieutredare.

• Om deltagaren inte är berättigad till prövningen efter randomisering, kommer han/hon att tas bort från prövningen och all hans information kommer att tas bort från prövningsdatabasen.

  * Beskrivning av studiebehandling: se avsnittet "Armar och interventioner".

  * Överensstämmelse med studiebehandling:

• Deltagaren kommer att observeras ta en enkeldos av studiemedicinen när de har lämnat fullständigt informerat samtycke.

  * Tillgänglighet för studiebehandlingen:

• Studiemedicinerna kommer att tillhandahållas av de deltagande sjukhusen.

• Studiemedicinerna finns på de deltagande sjukhusen.

  * Samtidig medicinering:

• Den behandlande läkaren kan ordinera någon av följande mediciner:

  1. Antibiotika, om indicerat

  2. All annan rekommenderad behandling, inklusive paracetamol aspirin ibuprofen, Gargle, Difflam, zink, ånga och andra.

     • Behandling efter prövning:

• Efter studiemedicinering i ED följer deltagarna normal medicinsk vård av AP.

  *Säkerhetsrapportering:

• Glukokortikoider används ofta på akutmottagningen. De har en mycket bra säkerhetsprofil(10). En kort kur av glukokortikoider är mindre sannolikt att resultera i biverkningar och om det inträffade vanligtvis med systemiska, inte med lokala glukokortikoider (10). Studier har visat att användningen av en engångsdos av systemiska glukokortikoider för akut faryngit inte resulterade i signifikanta biverkningar och inga allvarliga biverkningar rapporterades (7) (8).
• Även om risken för att utveckla biverkningar sekundärt till användningen av nebuliserade glukokortikoider, kommer alla biverkningar att dokumenteras av studiens utredare. Eventuella biverkningar som rapporterats av deltagaren kommer att undersökas för orsakssamband. Dessa undersökningar kommer att göras av en medicinskt kvalificerad utredare. Händelsernas svårighetsgrad kommer att bedömas på följande skala: 1=lindrig, 2=måttlig, 3=svår.
• En deltagare har fria rättigheter att dra sig ur rättegången på grund av vad han eller hon uppfattar som oacceptabla biverkningar. Biverkningar som leder till att en deltagare drar sig ur studien kommer att registreras på utträdesformuläret.

Statistik:

- Data kommer att registreras i programvaran EpiData@. Därefter kommer data att analyseras med SPSS@-mjukvaran. Alla randomiserade deltagare kommer att inkluderas i analysen, förutsatt att ingen fullständig upplösning för saknade data. Andelen av fullständig upplösning av halsont efter 24 timmar hos de deltagare som har fått nebuliserade glukokortikoider som denna studie är baserad på kommer att jämföras med hjälp av logistisk regressionsmodell. Oddskvot och deras 95 % konfidensintervall (CI) kommer att rapporteras. P-värdet av

Kriterier för att avbryta rättegången:

Rättegången kommer att avslutas i händelse av följande:

– Om studiemedicinerna verkar vara skadliga för deltagarna t.ex. flera fall rapporterade allvarliga biverkningar

Kvalitetskontroll och kvalitetssäkringsprocedurer:

- Studien kommer att genomföras enligt detta protokoll. Alla utredare kommer att få utbildning om rättegångsförfarandet före start. Huvudutredaren kommer att ansvara för kontinuerlig övervakning av efterlevnaden av studieprotokollet och dataregistrering.

Etik:

• Studien kommer att genomföras på tre sjukhus i Muscat. Två sjukhus är under paraplyet Armed Forced Hospital (AFH) och ett sjukhus är Royal Oman Police Hospital (ROP). Det etiska godkännandet söktes från varje sjukhus individuellt och de godkände det.
• Provpersonal kommer att se till att deltagarnas anonymitet upprätthålls. Deltagarnas uppgifter kommer att identifieras av deras sjukhusidentifikationsnummer (ID) t.ex. (AFH_ID-nummer). All data kommer att lagras säkert och endast tillgänglig för testpersonalen.

Finansiera:

• För att genomföra en sådan studie behövs sponsorer som hjälper oss att täcka kostnaderna för studien. Utredarna lämnade förslaget till följande institution som sökte ekonomiskt stöd: Forskningsrådet Oman: status under behandling
• Utredarna bad de deltagande sjukhusen om deras tillåtelse att använda sina resurser för att genomföra studien. Utredarna fick alla studiens mediciner och utrustning från de deltagande sjukhusen.

Resultatspridning:

– Resultatet av den här studien kommer att presenteras på lokala konferenser samt på internationella konferenser. Utredarna kommer att sikta på att publicera studien i en välkänd internationell tidskrift för akutmedicin.