Metabolsk kofaktortilskudd hos pasienter med Alzheimers sykdom (AD) og Parkinsons sykdom (PD)

I denne studien tar etterforskerne sikte på å aktivere mitokondrier av hjernecelletyper hos AD- og PD-pasienter ved å øke lever-, plasma- og hjernenivåene av pivotale metabolske kofaktorer via samtidig kosttilskudd av serin, L-karnitin, N-acetylcystein (NAC) og nikotinamid ribosid (NR).

Studien er basert på en tre-trinns strategi for å aktivere mitokondriene i menneskelige hjerneceller: (1) Etterforskerne vil bruke L-karnitintartrat for å øke transporten av fettsyrer over mitokondriemembranen (ved å danne en langkjedet acetylkarnitin-ester og blir transportert av karnitin palmitoyltransferase [CPT] I og CPT II) og for å stabilisere acetyl-CoA og koenzym A nivåer. (2) Nikotinamid ribosid, forløper for NAD+ vil bli inkludert for å øke nivået av hepatisk β-oksidasjon av fettsyrer i mitokondrier. Redusert elektrontransportkjedefunksjon kombinert med nedsatt hastighet av fettsyre-β-oksidasjon fører til akkumulering av ufullstendige produkter av β-oksidasjon, som kombinert med økte nivåer av reaktive oksygenarter (ROS), bidrar til insulinresistens. Nikotinamid-ribosid stimulerer overføringen av fettsyrer fra cytosol til mitokondrier, på samme måte som L-karnitintartrat. (3) To glutation-forløpere, serin og N-acetylcystein, vil bli inkludert for å øke glutationnivåene i hepatocyttene. Økte glutationnivåer vil også beskytte mot frie radikaler-mediert oksidativt stress generert av økt β-oksidasjon av fettsyrer i mitokondrier.

Tidligere studier viste at hvert middel er i stand til å aktivere mitokondrier separat og en proof-of-concept-studie ved bruk av serintilskudd, og en fase I-studie med denne tre-trinns tilnærmingen resulterte i en signifikant reduksjon i plasmametabolitter assosiert med mitokondriell dysfunksjon uten signifikant side effekt. Det nye designet med denne studien er å gi L-karnitin, NR, serin og NAC som en cocktail. Basert på etterforskernes tidligere resultater, at dette vil forbedre effektiviteten av intervensjonen.

Studiepopulasjonen vil bestå av 60 Alzheimers og 60 Parkinsons sykdom pasienter. Kvalifiserte personer må ha signert et informert samtykke, oppfylle alle inklusjonskriterier og ikke ha noen av eksklusjonskriteriene som er oppført nedenfor. Pasienter vil bli randomisert på 2:1-basis til kofaktorblandingen eller placebo i to forskjellige sentre.

Forsøkspersonene vil ta en blanding av kofaktorer eller matchende placebo som pulver oppløst i vann gjennom munnen. Pasienter i aktiv behandling vil få kosttilskudd med N-acetylcystein, L-karnitintartrat, nikotinamidribosid og serin, administrert som en blanding. Halv dose av kofaktorene vil bli gitt i to uker (en dose tatt rett etter middag), og full dose i 8 uker (to like doser tatt like etter frokost og middag). Pasienter som ikke tåler å ta full dose kan fortsette studien med halv dose (dvs. én dose tatt rett etter middag). Pasienter som ikke kan tolerere studiemidlene vil bli trukket fra studien.

Aktiv behandlingsvarighet vil være 12 uker for hvert forsøksperson og den totale studievarigheten er estimert til 6 måneder. Studien omfatter fire kliniske besøk; (1) et screeningbesøk, (2) randomiseringsbesøk, (3) behandlingsbesøk og (4) avsluttet behandlingsbesøk. Ved besøk 1 og besøk 4 vil alle prosedyrer inkludert klinisk og fysisk undersøkelse, bivirkningsregistrering, MR volumetrisk og hviletilstand fMRI, bestemmelse av motoriske, kognitive og atferdsmessige funksjoner ved bruk av kliniske skalaer, biokjemisk, omisk og oral/tarm mikrobiotaanalyse. bli ferdig. Ved besøk 2 vil kvalifiserte forsøkspersoner bli randomisert til aktiv terapi eller placebogrupper, og studiemidler vil bli dispensert. Ved besøk 3 vil klinisk og fysisk undersøkelse, bestemmelse av motoriske, kognitive og atferdsmessige funksjoner ved hjelp av kliniske skalaer, laboratoriesikkerhetsparametere, omisk og oral/tarmmikrobiota-analyse gjentas som i besøk 1. Etter besøk 4 vil deltakerne slutte å ta studieagenter.

En forsøksperson vil anses å ha fullført studien dersom han/hun har fullført alle vurderinger ved avsluttet behandlingsbesøk (besøk 4) og har blitt fulgt opp inntil 12 uker etter oppstart av studiemedikamentene.

Statistikk for den primære utfallsparameteren vil bli analysert med Mann-Whitney U-test eller t-test avhengig av resultatene av normalitetstesten. For de sekundære utfallsparametrene vil enveis gjentatte mål ANOVA bli utført.