Metabolisk kofaktortillskott hos patienter med Alzheimers sjukdom (AD) och Parkinsons sjukdom (PD)

I denna studie syftar utredarna till att aktivera mitokondrier av hjärncellstyper hos AD- och PD-patienter genom att öka lever-, plasma- och hjärnnivåerna av pivotala metaboliska kofaktorer via samtidig kosttillskott av serin, L-karnitin, N-acetylcystein (NAC) och nikotinamidribosid (NR).

Studien är baserad på en strategi i tre steg för att aktivera mitokondrierna i mänskliga hjärnceller: (1) Utredarna kommer att använda L-karnitintartrat för att förbättra transporten av fettsyror över mitokondriernas membran (genom att bilda en långkedjig acetylkarnitinester och transporteras av karnitinpalmitoyltransferas [CPT] I och CPT II) och för att stabilisera nivåerna av acetyl-CoA och coenzym A. (2) Nikotinamidribosid, prekursor för NAD+ kommer att inkluderas för att öka nivån av leverns β-oxidation av fettsyror i mitokondrier. Minskad elektrontransportkedjefunktion i kombination med försämrad nivå av fettsyra-β-oxidation leder till ackumulering av ofullständiga produkter av β-oxidation, vilket i kombination med ökade nivåer av reaktiva syrearter (ROS), bidrar till insulinresistens. Nikotinamidribosid stimulerar överföringen av fettsyror från cytosol till mitokondrier, liknande L-karnitintartrat. (3) Två glutationprekursorer, serin och N-acetylcystein, kommer att inkluderas för att öka glutationnivåerna i hepatocyterna. Ökade glutationnivåer kommer också att skydda mot fri radikal-medierad oxidativ stress som genereras av den ökade β-oxidationen av fettsyror i mitokondrier.

Tidigare studier visade att varje medel kan aktivera mitokondrier separat och en proof-of-concept-studie med serintillskott, och en fas I-studie med denna trestegsmetod resulterade i en signifikant minskning av plasmametaboliter associerade med mitokondriell dysfunktion utan signifikant sida effekt. Den nya designen med denna studie är att ge L-karnitin, NR, serin och NAC som en cocktail. Baserat på utredarnas tidigare resultat, att detta kommer att förbättra effektiviteten av interventionen.

Studiepopulationen kommer att bestå av 60 Alzheimers och 60 Parkinsons sjukdom patienter. Berättigade försökspersoner måste ha undertecknat ett informerat samtycke, uppfylla alla inklusionskriterier och inte ha något av uteslutningskriterierna nedan. Patienterna kommer att randomiseras på en 2:1-basis till kofaktorblandningen eller placebo i två olika centra.

Försökspersonerna kommer att ta en blandning av kofaktorer eller matchande placebo som pulver upplöst i vatten genom munnen. Försökspersoner i aktiv behandling kommer att få kosttillskott med N-acetylcystein, L-karnitintartrat, nikotinamidribosid och serin, administrerat som en blandning. Halva dosen av kofaktorerna kommer att ges under två veckor (en dos tas strax efter middagen), och full dos i 8 veckor (två lika doser tas strax efter frukost och middag). Patienter som inte tål att ta full dos kan fortsätta studien med halv dos (dvs en dos som tas strax efter middagen). Patienter som inte kan tolerera studiemedlen kommer att dras ur studien.

Aktiv behandlingslängd kommer att vara 12 veckor för varje försöksperson och den totala studielängden beräknas till 6 månader. Studien omfattar fyra kliniska besök; (1) ett screeningbesök, (2) randomiseringsbesök, (3) behandlingsbesök och (4) avslutat behandlingsbesök. Vid besök 1 och besök 4 kommer alla procedurer inklusive klinisk och fysisk undersökning, biverkningsregistrering, MRT-volymetrisk och vilotillståndsfMRI, bestämning av motoriska, kognitiva och beteendemässiga funktioner med hjälp av kliniska skalor, biokemisk, omisk och oral/tarmmikrobiotaanalys. ske. Vid besök 2 kommer kvalificerade försökspersoner att randomiseras till aktiv terapi eller placebogrupper och studiemedel kommer att dispenseras. Vid besök 3 kommer klinisk och fysisk undersökning, bestämning av motoriska, kognitiva och beteendemässiga funktioner med hjälp av kliniska skalor, laboratoriesäkerhetsparametrar, omisk och oral/tarmmikrobiotaanalys att upprepas som i besök 1. Efter besök 4 kommer deltagarna att sluta ta studiemedel.

En försöksperson kommer att anses ha genomfört studien om han/hon har genomfört alla bedömningar vid slutet av behandlingsbesöket (besök 4) och har följts upp till 12 veckor efter påbörjad studieläkemedel.

Statistik för den primära utfallsparametern kommer att analyseras med Mann-Whitney U-test eller t-test beroende på resultaten av normalitetstestet. För de sekundära utfallsparametrarna kommer envägs upprepade åtgärder ANOVA att utföras.