Suplementação de cofatores metabólicos em pacientes com doença de Alzheimer (DA) e doença de Parkinson (DP)

Neste estudo, os pesquisadores pretendem ativar as mitocôndrias dos tipos de células cerebrais em pacientes com DA e DP, aumentando os níveis hepáticos, plasmáticos e cerebrais de cofatores metabólicos essenciais por meio da suplementação dietética simultânea de serina, L-carnitina, N-acetilcisteína (NAC) e ribosídeo de nicotinamida (NR).

O estudo é baseado em uma estratégia de três etapas para ativar as mitocôndrias nas células do cérebro humano: (1) Os pesquisadores usarão o tartarato de L-carnitina para aumentar o transporte de ácidos graxos através da membrana mitocondrial (formando um éster de acetilcarnitina de cadeia longa e sendo transportado pela carnitina palmitoiltransferase [CPT] I e CPT II) e para estabilizar os níveis de acetil-CoA e coenzima A. (2) O ribosídeo de nicotinamida, precursor do NAD+, será incluído para aumentar o nível de β-oxidação hepática de ácidos graxos nas mitocôndrias. A diminuição da função da cadeia de transporte de elétrons combinada com taxas prejudicadas de β-oxidação de ácidos graxos leva ao acúmulo de produtos incompletos da β-oxidação, que combinados com níveis aumentados de espécies reativas de oxigênio (ROS), contribuem para a resistência à insulina. O ribosídeo de nicotinamida estimula a transferência de ácidos graxos do citosol para as mitocôndrias, semelhante ao tartarato de L-carnitina. (3) Dois precursores de glutationa, serina e N-acetilcisteína, serão incluídos para aumentar os níveis de glutationa nos hepatócitos. O aumento dos níveis de glutationa também protegerá contra o estresse oxidativo mediado por radicais livres gerado pelo aumento da β-oxidação de ácidos graxos nas mitocôndrias.

Estudos anteriores mostraram que cada agente é capaz de ativar mitocôndrias separadamente e um estudo de prova de conceito usando suplementação de serina, e um estudo de fase I usando essa abordagem de três etapas resultou em uma diminuição significativa nos metabólitos plasmáticos associados à disfunção mitocondrial sem efeito colateral significativo efeito. O novo projeto deste estudo é dar a L-carnitina, NR, serina e NAC como um coquetel. Com base nos resultados anteriores dos investigadores, isso melhorará a eficácia da intervenção.

A população do estudo consistirá em 60 pacientes com doença de Alzheimer e 60 com doença de Parkinson. Os indivíduos elegíveis devem ter assinado um consentimento informado, atender a todos os critérios de inclusão e não ter nenhum dos critérios de exclusão listados abaixo. Os pacientes serão randomizados em uma base de 2:1 para a mistura de cofatores ou placebo em dois centros diferentes.

Os sujeitos tomarão uma mistura de cofatores ou placebo correspondente na forma de pó dissolvido em água por via oral. Os indivíduos em tratamento ativo receberão suplementação dietética com N-acetilcisteína, tartarato de L-carnitina, ribosídeo de nicotinamida e serina, administrados como uma mistura. Meia dosagem dos cofatores será administrada por duas semanas (uma dose tomada logo após o jantar) e dosagem completa por 8 semanas (duas doses iguais tomadas logo após o café da manhã e o jantar). Os pacientes que não toleram a dose completa podem continuar o estudo com meia dose (ou seja, uma dose tomada logo após o jantar). Os pacientes que não tolerarem os agentes do estudo serão retirados do estudo.

A duração do tratamento ativo será de 12 semanas para cada indivíduo e a duração total do estudo é estimada em 6 meses. O estudo compreende quatro visitas clínicas; (1) uma visita de triagem, (2) visita de randomização, (3) visita de tratamento e (4) visita de fim de tratamento. Na visita 1 e na visita 4, todos os procedimentos, incluindo exame clínico e físico, registro de eventos adversos, ressonância magnética volumétrica e fMRI em estado de repouso, determinação das funções motoras, cognitivas e comportamentais usando escalas clínicas, análises bioquímicas, ômicas e da microbiota oral/intestinal serão ser feito. Na visita 2, os participantes do estudo elegíveis serão randomizados para grupos de terapia ativa ou placebo e os agentes do estudo serão dispensados. Na visita 3, o exame clínico e físico, a determinação das funções motora, cognitiva e comportamental usando escalas clínicas, parâmetros laboratoriais de segurança, análise ômica e da microbiota oral/intestinal serão repetidos como na visita 1. Após a visita 4, os participantes deixarão de receber agentes de estudo.

Um sujeito será considerado como tendo concluído o estudo se ele/ela tiver concluído todas as avaliações na Visita de Fim do Tratamento (Visita 4) e tiver sido acompanhado até 12 semanas após o início dos medicamentos do estudo.

As estatísticas para o parâmetro de desfecho primário serão analisadas pelo teste U de Mann-Whitney ou teste t, dependendo dos resultados do teste de normalidade. Para os parâmetros de resultados secundários, será realizada ANOVA de medidas repetidas unidirecionais.