Metabolisk kofaktortilskud hos patienter med Alzheimers sygdom (AD) og Parkinsons sygdom (PD)

I denne undersøgelse sigter efterforskerne på at aktivere mitokondrier af hjernecelletyper hos AD- og PD-patienter ved at øge lever-, plasma- og hjerneniveauerne af pivotale metaboliske cofaktorer via samtidig kosttilskud af serin, L-carnitin, N-acetylcystein (NAC) og nikotinamid ribosid (NR).

Undersøgelsen er baseret på en tre-trins strategi til at aktivere mitokondrierne i menneskelige hjerneceller: (1) Forskerne vil bruge L-carnitintartrat til at øge transporten af ​​fedtsyrer over mitokondriemembranen (ved at danne en langkædet acetylcarnitin ester og transporteres af carnitin palmitoyltransferase [CPT] I og CPT II) og for at stabilisere acetyl-CoA og coenzym A niveauer. (2) Nikotinamid ribosid, forløber for NAD+ vil blive inkluderet for at øge niveauet af hepatisk β-oxidation af fedtsyrer i mitokondrier. Nedsat elektrontransportkædefunktion kombineret med nedsat hastighed af fedtsyre-β-oxidation fører til akkumulering af ufuldstændige produkter af β-oxidation, som kombineret med øgede niveauer af reaktive oxygenarter (ROS), bidrager til insulinresistens. Nikotinamidribosid stimulerer overførslen af ​​fedtsyrer fra cytosol til mitokondrier, svarende til L-carnitintartrat. (3) To glutathion-precursorer, serin og N-acetylcystein, vil blive inkluderet for at øge glutathionniveauerne i hepatocytterne. Forøgede glutathionniveauer vil også beskytte mod frie radikaler-medieret oxidativ stress genereret af den øgede β-oxidation af fedtsyrer i mitokondrier.

Tidligere undersøgelser viste, at hvert middel er i stand til at aktivere mitokondrier separat og et proof-of-concept-studie ved hjælp af serintilskud, og et fase I-studie ved hjælp af denne tre-trins tilgang resulterede i et signifikant fald i plasmametabolitter forbundet med mitokondriel dysfunktion uden signifikant side effekt. Det nye design med denne undersøgelse er at give L-carnitin, NR, serin og NAC som en cocktail. Baseret på efterforskernes tidligere resultater, at dette vil forbedre effektiviteten af ​​interventionen.

Studiepopulationen vil bestå af 60 Alzheimers og 60 Parkinsons sygdom patienter. Kvalificerede forsøgspersoner skal have underskrevet et informeret samtykke, opfylde alle inklusionskriterier og ikke have nogen af ​​nedenstående eksklusionskriterier. Patienter vil blive randomiseret på 2:1-basis til cofaktorblandingen eller placebo i to forskellige centre.

Forsøgspersonerne vil tage en blanding af cofaktorer eller matchende placebo som pulver opløst i vand gennem munden. Forsøgspersoner i aktiv behandling vil modtage kosttilskud med N-acetylcystein, L-carnitintartrat, nikotinamidribosid og serin administreret som en blanding. Halv dosis af co-faktorerne vil blive givet i to uger (en dosis taget lige efter middagen), og fuld dosis i 8 uger (to lige store doser taget lige efter morgenmad og aftensmad). Patienter, der ikke kan tåle at tage fuld dosis, kan fortsætte undersøgelsen med halv dosis (dvs. én dosis taget lige efter aftensmaden). Patienter, der ikke kan tolerere undersøgelsesmidlerne, vil blive trukket tilbage fra undersøgelsen.

Den aktive behandlingsvarighed vil være 12 uger for hvert forsøgsperson, og den samlede undersøgelsesvarighed er estimeret til 6 måneder. Undersøgelsen omfatter fire kliniske besøg; (1) et screeningsbesøg, (2) randomiseringsbesøg, (3) behandlingsbesøg og (4) afslutning af behandlingsbesøg. Ved besøg 1 og besøg 4 vil alle procedurer, herunder klinisk og fysisk undersøgelse, registrering af bivirkninger, MR-volumetrisk og hviletilstands-fMRI, bestemmelse af de motoriske, kognitive og adfærdsmæssige funktioner ved hjælp af kliniske skalaer, biokemisk, omisk og oral/tarmmikrobiotaanalyse. være færdig. Ved besøg 2 vil kvalificerede forsøgspersoner blive randomiseret til aktiv terapi- eller placebogrupper, og undersøgelsesmidler vil blive dispenseret. Ved besøg 3 gentages klinisk og fysisk undersøgelse, bestemmelse af de motoriske, kognitive og adfærdsmæssige funktioner ved hjælp af kliniske skalaer, laboratoriesikkerhedsparametre, omisk og oral/tarmmikrobiotaanalyse som i besøg 1. Efter besøg 4 stopper deltagerne med at tage studiemidler.

En forsøgsperson vil blive anset for at have gennemført undersøgelsen, hvis han/hun har gennemført alle vurderinger ved afslutningen af ​​behandlingsbesøg (besøg 4) og er blevet fulgt op indtil 12 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesmedicinen.

Statistikker for den primære udfaldsparameter vil blive analyseret ved Mann-Whitney U-test eller t-test afhængigt af resultaterne af normalitetstesten. For de sekundære udfaldsparametre udføres en-vejs gentagne målinger ANOVA.