Suplementación de cofactores metabólicos en pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA) y enfermedad de Parkinson (EP)

En este estudio, los investigadores tienen como objetivo activar las mitocondrias de los tipos de células cerebrales en pacientes con EA y EP aumentando los niveles hepáticos, plasmáticos y cerebrales de cofactores metabólicos fundamentales a través de la suplementación dietética simultánea de serina, L-carnitina, N-acetilcisteína (NAC) y ribósido de nicotinamida (NR).

El estudio se basa en una estrategia de tres pasos para activar las mitocondrias en las células cerebrales humanas: (1) Los investigadores utilizarán tartrato de L-carnitina para mejorar el transporte de ácidos grasos a través de la membrana mitocondrial (mediante la formación de un éster de acetilcarnitina de cadena larga y siendo transportada por la carnitina palmitoiltransferasa [CPT] I y CPT II) y para estabilizar los niveles de acetil-CoA y coenzima A. (2) El ribósido de nicotinamida, precursor de NAD+, se incluirá para aumentar el nivel de β-oxidación hepática de ácidos grasos en las mitocondrias. La disminución de la función de la cadena de transporte de electrones combinada con tasas deficientes de oxidación β de ácidos grasos conduce a la acumulación de productos incompletos de oxidación β, que combinados con niveles elevados de especies reactivas de oxígeno (ROS), contribuyen a la resistencia a la insulina. El ribósido de nicotinamida estimula la transferencia de ácidos grasos del citosol a las mitocondrias, de forma similar al tartrato de L-carnitina. (3) Se incluirán dos precursores de glutatión, serina y N-acetilcisteína, para aumentar los niveles de glutatión en los hepatocitos. El aumento de los niveles de glutatión también protegerá contra el estrés oxidativo mediado por radicales libres generado por el aumento de la β-oxidación de los ácidos grasos en las mitocondrias.

Estudios previos demostraron que cada agente es capaz de activar las mitocondrias por separado y un estudio de prueba de concepto usando suplementos de serina, y un estudio de fase I usando este enfoque de tres pasos resultó en una disminución significativa en los metabolitos plasmáticos asociados con la disfunción mitocondrial sin efectos secundarios significativos. efecto. El diseño novedoso de este estudio es dar L-carnitina, NR, serina y NAC como un cóctel. Según los resultados anteriores de los investigadores, esto mejorará la eficacia de la intervención.

La población del estudio consistirá en 60 pacientes con enfermedad de Alzheimer y 60 con enfermedad de Parkinson. Los sujetos elegibles deben haber firmado un consentimiento informado, cumplir con todos los criterios de inclusión y no tener ninguno de los criterios de exclusión que se enumeran a continuación. Los pacientes serán aleatorizados en una proporción de 2:1 a la mezcla de cofactores o al placebo en dos centros diferentes.

Los sujetos tomarán una mezcla de cofactores o un placebo equivalente en forma de polvo disuelto en agua por vía oral. Los sujetos en tratamiento activo recibirán suplementos dietéticos con N-acetilcisteína, tartrato de L-carnitina, ribósido de nicotinamida y serina, administrados como una mezcla. Se administrará la mitad de la dosis de los cofactores durante dos semanas (una dosis tomada justo después de la cena) y la dosis completa durante 8 semanas (dos dosis iguales tomadas justo después del desayuno y la cena). Los pacientes que no pueden tolerar tomar la dosis completa pueden continuar el estudio con la mitad de la dosis (es decir, una dosis tomada justo después de la cena). Los pacientes que no puedan tolerar los agentes del estudio serán retirados del estudio.

La duración del tratamiento activo será de 12 semanas para cada sujeto y la duración total del estudio se estima en 6 meses. El estudio comprende cuatro visitas clínicas; (1) una visita de selección, (2) visita de aleatorización, (3) visita de tratamiento y (4) visita de finalización del tratamiento. En la visita 1 y la visita 4, se realizarán todos los procedimientos, incluidos el examen clínico y físico, el registro de eventos adversos, la resonancia magnética volumétrica y la resonancia magnética funcional en estado de reposo, la determinación de las funciones motoras, cognitivas y conductuales mediante escalas clínicas, análisis bioquímico, ómico y de microbiota oral/intestinal. hacerse En la visita 2, los sujetos de estudio elegibles se asignarán al azar a grupos de terapia activa o placebo y se administrarán los agentes del estudio. En la visita 3 se repetirá la exploración física y clínica, la determinación de las funciones motoras, cognitivas y comportamentales mediante escalas clínicas, parámetros de laboratorio de seguridad, análisis de microbiota ómica y oral/intestinal como en la Visita 1. Después de la visita 4, los participantes dejarán de tomar agentes del estudio.

Se considerará que un sujeto ha completado el estudio si ha completado todas las evaluaciones en la Visita de finalización del tratamiento (Visita 4) y se le ha hecho un seguimiento hasta 12 semanas después del inicio de los medicamentos del estudio.

Las estadísticas para el parámetro de resultado primario se analizarán mediante la prueba U o la prueba t de Mann-Whitney, según los resultados de la prueba de normalidad. Para los parámetros de resultado secundarios, se realizará ANOVA de medidas repetidas unidireccionales.