Metabole cofactor-suppletie bij patiënten met de ziekte van Alzheimer (AD) en de ziekte van Parkinson (PD).

In deze studie streven onderzoekers ernaar mitochondria van hersenceltypen bij AD- en PD-patiënten te activeren door de hepatische, plasma- en hersenniveaus van centrale metabole cofactoren te verhogen via gelijktijdige voedingssuppletie van serine, L-carnitine, N-acetylcysteïne (NAC) en nicotinamideriboside (NR).

De studie is gebaseerd op een strategie in drie stappen om de mitochondriën in menselijke hersencellen te activeren: (1) De onderzoekers zullen L-carnitinetartraat gebruiken om het transport van vetzuren door het mitochondriale membraan te verbeteren (door een acetylcarnitine-ester met lange keten te vormen en getransporteerd door carnitine palmitoyltransferase [CPT] I en CPT II) en om acetyl-CoA en co-enzym A-niveaus te stabiliseren. (2) Nicotinamide-riboside, de voorloper van NAD+, zal worden opgenomen om het niveau van hepatische β-oxidatie van vetzuren in mitochondriën te verhogen. Een verminderde functie van de elektronentransportketen in combinatie met verminderde snelheden van vetzuur-β-oxidatie leidt tot de accumulatie van onvolledige producten van β-oxidatie, die in combinatie met verhoogde niveaus van reactieve zuurstofspecies (ROS) bijdragen aan insulineresistentie. Nicotinamide-riboside stimuleert de overdracht van vetzuren van cytosol naar mitochondriën, vergelijkbaar met L-carnitinetartraat. (3) Twee glutathionvoorlopers, serine en N-acetylcysteïne, zullen worden opgenomen om de glutathionspiegels in de hepatocyten te verhogen. Verhoogde niveaus van glutathion zullen ook beschermen tegen door vrije radicalen gemedieerde oxidatieve stress die wordt gegenereerd door de verhoogde β-oxidatie van vetzuren in mitochondriën.

Eerdere studies toonden aan dat elk middel afzonderlijk mitochondriën kan activeren en een proof-of-concept-studie met behulp van serinesuppletie, en een fase I-studie met deze driestapsbenadering resulteerden in een significante afname van plasmametabolieten geassocieerd met mitochondriale disfunctie zonder significante bijwerkingen. effect. Het nieuwe ontwerp van deze studie is om de L-carnitine, NR, serine en NAC als een cocktail te geven. Gebaseerd op eerdere resultaten van onderzoekers, dat dit de effectiviteit van de interventie zal verbeteren.

De onderzoekspopulatie zal bestaan ​​uit 60 patiënten met de ziekte van Alzheimer en 60 patiënten met de ziekte van Parkinson. In aanmerking komende proefpersonen moeten een geïnformeerde toestemming hebben ondertekend, aan alle opnamecriteria voldoen en geen van de onderstaande uitsluitingscriteria hebben. Patiënten worden gerandomiseerd in een verhouding van 2:1 naar het cofactormengsel of placebo in twee verschillende centra.

De proefpersonen nemen een mengsel van cofactoren of een bijpassende placebo in de vorm van een poeder opgelost in water via de mond. Proefpersonen in actieve behandeling krijgen voedingssuppletie met N-acetylcysteïne, L-carnitinetartraat, nicotinamide-riboside en serine, toegediend als een mengsel. De helft van de cofactoren wordt gedurende twee weken gegeven (één dosis vlak na het avondeten) en de volledige dosis gedurende 8 weken (twee gelijke doses vlak na het ontbijt en het avondeten). Patiënten die het innemen van de volledige dosis niet kunnen verdragen, kunnen het onderzoek voortzetten met een halve dosis (d.w.z. één dosis vlak na het avondeten). Patiënten die de studiemiddelen niet kunnen verdragen, zullen uit de studie worden teruggetrokken.

De actieve behandelingsduur zal 12 weken zijn voor elke proefpersoon en de totale duur van de studie wordt geschat op 6 maanden. Studie omvat vier klinische bezoeken; (1) een screeningsbezoek, (2) randomisatiebezoek, (3) behandelbezoek en (4) eindbehandelingsbezoek. Bij bezoek 1 en bezoek 4 zullen alle procedures, inclusief klinisch en lichamelijk onderzoek, registratie van bijwerkingen, MRI volumetrische en rusttoestand fMRI, bepaling van de motorische, cognitieve en gedragsfuncties met behulp van klinische schalen, biochemische, omische en orale/darmmicrobiota-analyse worden uitgevoerd. klaar zijn. Bij bezoek 2 worden in aanmerking komende proefpersonen gerandomiseerd naar groepen met actieve therapie of placebo en worden studiemiddelen verstrekt. Bij bezoek 3 worden klinisch en lichamelijk onderzoek, bepaling van de motorische, cognitieve en gedragsfuncties met behulp van klinische schalen, laboratoriumveiligheidsparameters, omic- en orale/darmmicrobiota-analyse herhaald zoals bij bezoek 1. Na het bezoek 4 stoppen de deelnemers met het nemen van studiemiddelen.

Een proefpersoon wordt geacht het onderzoek te hebben voltooid als hij/zij alle beoordelingen heeft voltooid bij het bezoek aan het einde van de behandeling (bezoek 4) en is opgevolgd tot 12 weken na de start van de onderzoeksgeneesmiddelen.

Statistieken voor de primaire uitkomstparameter zullen worden geanalyseerd door Mann-Whitney U-test of t-test, afhankelijk van de resultaten van de normaliteitstest. Voor de secundaire uitkomstparameters zullen ANOVA in één richting herhaalde metingen worden uitgevoerd.