CAR-37 T-celler i hematologiske maligniteter

Inklusjonskriterier:

Signer frivillig samtykkeskjema.

Alder ≥18 år på tidspunktet for undertegning av informert samtykke

Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-2 Karnofsky ≥60 %, se vedlegg A)

• Diagnose av residiverende/refraktær (R/R) CD37+ hematologisk malignitet som definert som en av følgende:

• Modne B-celle neoplasmer

  • Follikulært lymfom (FL) grad 1, grad 2 eller grad 3a

    • RR-sykdom etter 2 eller flere tidligere behandlingslinjer OG
    • 1 av de tidligere behandlingslinjene må inkludere monoterapi mot CD20-antistoff.

  • Marginal sone lymfom (MZL) nodal eller ekstranodal:

    • R/R sykdom etter 2 eller flere tidligere behandlingslinjer OG
    • 1 av de tidligere behandlingslinjene må inkludere monoterapi mot CD20-antistoff

  • Diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL), inkludert transformert follikulær lymfom (FL), primær mediastinalt B-celle lymfom (PMBCL), høygradig B-celle lymfom og grad 3b follikulær lymfom (FL).

    • R/R sykdom etter 2 eller flere tidligere behandlingslinjer ELLER
    • Tilbakefall etter autolog SCT,OR
    • Ikke kvalifisert for autolog SCT.

  • Mantelcellelymfom

    • R/R sykdom som definert av sykdomsprogresjon etter siste kur (inkludert autolog SCT), ELLER Refraktær sykdom som definert som manglende oppnåelse av CR til siste kur.

    • Tidligere terapi må inkludere:

      • Antracyklin eller bendamustinholdig kjemoterapi OG
      • Anti-CD20 monoklonalt antistoffbehandling OG
      • BTKi terapi

  • Kronisk lymfatisk leukemi (KLL)

    • KLL med indikasjon for behandling basert på iwCLL-retningslinjer og klinisk målbar sykdom (lymfocytose > 5×109/L og/eller målbare lymfeknuter og/eller lever- eller splenomegali)

    • Forsøkspersonene må ha fått tidligere behandling som følger:

      • Personer med høyrisikoegenskaper, definert som å ha komplekse cytogenetiske abnormiteter (3 eller flere kromosomavvik), 17p-delesjon, TP53-mutasjon eller umutert IGHV, må ha mislyktes i minst 1 linje med tidligere behandling, inkludert en BTKi OR
      • Personer med standardrisikofunksjoner må ha mislyktes i minst 2 linjer med tidligere behandling, inkludert en BTKi OR
      • Pasienter som er BTKi-intolerante og har mottatt < 6 måneders BTKi-behandling, må ha mislyktes i minst 1 høyrisikolinje med ikke-BTKi-behandling eller 2 standardrisikolinjer med ikke-BTKi-behandling ELLER
      • Forsøkspersoner som ikke er kvalifisert for BTKi, må ha mislyktes i minst 1 (høyrisiko) linje med ikke-BTKi-terapi eller 2 (standardrisiko) linjer med ikke-BTKi-terapi.

  • Lite lymfatisk lymfom (SLL)

    • SLL (lymfadenopati) eller SLL (splenomegali og < 5x 109 CD19+ CD5+ klonale B-lymfocytter/L [ 1/5 cm i største tverrdiameter som er biopsi-påvist SLL)

    • Forsøkspersonene må ha mottatt tidligere behandlinger som følger:

      • Personer med høyrisikoegenskaper, definert som å ha komplekse cytogenetiske abnormiteter (3 eller flere kromosomavvik), eller 17p-delesjon, eller TP53-mutasjon, eller umutert IGHV, må ha mislyktes i minst 1 linje med tidligere behandling, inkludert en BTKi OR
      • Personer med standardrisikofunksjoner må ha mislyktes i minst 2 linjer med tidligere behandling, inkludert en BTKi OR
      • Personer som er BTKi-intolerante og har mottatt < 6 måneders BTKi-behandling må ha mislyktes i minst 1 høyrisiko- eller 2 standard-risiko andre linjer av ikke-BTKi-behandling ELLER
      • Personer som ikke er kvalifisert for BTKi, må ha mislyktes i minst 1 høyrisiko- eller 2 standard-risiko andre linjer av ikke-BTKi-terapi.

  • Modne T-celle neoplasmer:

    • Perifert T-celle lymfom (PTCL)/kutant T-celle lymfom (CTCL)
    • R/R etter 2 eller flere tidligere behandlingslinjer ELLER
    • Tilbakefall etter autolog stamcelletransplantasjon ELLER
  • T-celle prolymfocytisk leukemi (TPLL) --- Diagnose av TPLL med plan for påfølgende terapi.
• Bevis på CD37-ekspresjon på tumorceller som demonstrert ved flowcytometri og/eller IHC på fersk biopsi eller historiske prøver.
• Forsøkspersonene må ha målbar sykdom i henhold til passende sykdomsspesifikke kriterier.
• Tilstrekkelig absolutt antall lymfocytter (ALC > 100 celler/ul) innen en uke etter aferese.
• Tilstrekkelig benmargsfunksjon definert av absolutt nøytrofiltall (ANC) >1000 celler/mm3 uten vekstfaktorstøtte (filgrastim innen 7 dager med pegfilgrastim innen 14 dager) og ikke-transfundert blodplateantall >50 000 mm3.
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon > 40 %
• Tilstrekkelig leverfunksjon definert av aspartataminotransferase (AST) og/eller alaninaminotransferase (ALT) < 2,5 × øvre normalgrense (ULN) og direkte bilirubin < 1,5 × ULN.
• Tilstrekkelig nyrefunksjon definert ved kreatininclearance >30 ml/min ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen.
• Effekten av CAR-37 T-celler på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn med partnere i fertil alder godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før leukaferese og inntil 6 måneder etter CAR-37-infusjon. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn med partnere i fertil alder som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studien og inntil 4 måneder etter siste administrering av CAR-37 T-celler.
• Evne og vilje til å overholde studiebesøksplanen og alle protokollkrav

Inklusjonskriterier for lymfodeplesjon:

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-2 (Karnofsky ≥60 %, se vedlegg A).
• Ingen aktiv, ukontrollert, systemisk bakteriell, viral eller soppinfeksjon. Ved febril må pasienten være afebril i 24 timer og blodkulturer negative i 48 timer ved passende antibiotikabehandling.
• Oksygenmetning >92 % på romluft i våken tilstand.
• Ingen tilleggsbehandling mot kreft siden leukaferese unntatt steroider ved eller under fysiologisk dosering.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere CD37-målrettede terapier.
• Behandling med en eventuell undersøkelsescelleterapi innen 8 uker før aferese.
• Enhver systemisk anti-kreftbehandling innen 1 uke etter leukaferese, unntatt steroider ved eller under fysiologisk dosering.
• Pågående behandling med kroniske immunsuppressiva (f.eks. ciklosporin eller systemiske steroider over fysiologisk dosering). Intermitterende topikale, inhalerte eller intranasale kortikosteroider er tillatt.
• Pågående systemisk immunsuppresjon for akutt og/eller kronisk GVH som følge av tidligere allogen benmargstransplantasjon og minst 12 uker ut fra tidligere allogen SCT.
• Betydelig komorbid tilstand eller sykdom som etter hovedetterforskerens vurdering vil sette forsøkspersonen i unødig risiko eller forstyrre studien; eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, cirrhotisk leversykdom, sepsis og/eller nylig betydelig traumatisk skade.
• Aktiv, ukontrollert, systemisk bakteriell, viral eller soppinfeksjon.
• Personer med en historie med kongestiv hjertesvikt i klasse III eller IV eller med en historie med ikke-iskemisk kardiomyopati.
• Personer med ustabil angina, hjerteinfarkt eller ventrikulær arytmi som krever medisinering eller mekanisk kontroll i løpet av de siste 3 månedene.
• Personer med arteriell vaskulær sykdom som historie med cerebrovaskulær ulykke eller perifer vaskulær sykdom som krever terapeutisk antikoagulasjon.
• Personer med en historie med ny lungeemboli innen 6 måneder etter påbegynt lymfodeplesjon.
• Personer med andre maligniteter hvis den andre maligniteten har krevd behandling i løpet av de siste 3 årene eller ikke er i fullstendig remisjon; Unntak fra dette kriteriet inkluderer vellykket behandlet ikke-metastatisk basalcelle- eller plateepitelhudkarsinom, eller prostatakreft som ikke krever annen behandling enn hormonbehandling.
• Gravide eller ammende kvinner