CAR-37 T buňky u hematologických malignit

Kritéria pro zařazení:

Dobrovolně podepište formulář informovaného souhlasu.

Věk ≥18 let v době podpisu informovaného souhlasu

Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 Karnofsky ≥60 %, viz příloha A)

• Diagnóza relabující/refrakterní (R/R) CD37+ hematologické malignity, jak je definována jako jedna z následujících:

• Zralé novotvary B buněk

  • Folikulární lymfom (FL) stupeň 1, stupeň 2 nebo stupeň 3a

    • RR onemocnění po 2 nebo více předchozích liniích terapie A
    • 1 z předchozích linií terapie musí zahrnovat monoterapii anti-CD20 protilátkou.

  • Lymfom okrajové zóny (MZL) nodální nebo extranodální:

    • R/R onemocnění po 2 nebo více předchozích liniích terapie A
    • 1 z předchozích linií terapie musí zahrnovat monoterapii anti-CD20 protilátkou

  • Difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL), včetně transformovaného folikulárního lymfomu (FL), primárního mediastinálního B-buněčného lymfomu (PMBCL), B-buněčného lymfomu vysokého stupně a folikulárního lymfomu stupně 3b (FL).

    • R/R onemocnění po 2 nebo více předchozích liniích terapie NEBO
    • Relaps po autologní SCT,OR
    • Nevhodné pro autologní SCT.

  • Lymfom z plášťových buněk

    • R/R onemocnění, jak je definováno progresí onemocnění po posledním režimu (včetně autologní SCT), NEBO Refrakterní onemocnění, jak je definováno jako selhání při dosažení CR do posledního režimu.

    • Předcházející terapie by měla zahrnovat:

      • Antracyklin nebo chemoterapie obsahující bendamustin A
      • Anti-CD20 monoklonální protilátková terapie A
      • BTKi terapie

  • Chronická lymfocytární leukémie (CLL)

    • CLL s indikací k léčbě na základě doporučení iwCLL a klinicky měřitelného onemocnění (lymfocytóza > 5×109/l a/nebo měřitelné lymfatické uzliny a/nebo jaterní nebo splenomegalie)

    • Subjekty musí mít předchozí léčbu takto:

      • Jedinci s vysoce rizikovými rysy, definovanými jako mající komplexní cytogenetické abnormality (3 nebo více chromozomálních abnormalit), deleci 17p, mutaci TP53 nebo nemutovaný IGHV, museli selhat alespoň 1 linii předchozí terapie, včetně BTKi NEBO
      • Subjekty s rysy standardního rizika musí selhat alespoň ve 2 liniích předchozí terapie, včetně BTKi OR
      • Jedinci, kteří netolerují BTKi a užívali méně než 6 měsíců terapie BTKi, musí selhat alespoň 1 vysoce riziková linie non-BTKi terapie nebo 2 standardní rizikové linie non-BTKi terapie NEBO
      • Subjekty, které nejsou způsobilé pro BTKi, musí selhat alespoň v 1 (vysokorizikové) linii non-BTKi terapie nebo 2 (standardně rizikové) linii non-BTKi terapie.

  • Malý lymfocytární lymfom (SLL)

    • SLL (lymfadenopatie) nebo SLL (splenomegalie a < 5x 109 CD19+ CD5+ klonálních B lymfocytů/L [1/5 cm v největším příčném průměru, který je biopticky prokázaný SLL)

    • Subjekty musely podstoupit předchozí léčbu takto:

      • Jedinci s vysoce rizikovými rysy, definovanými jako mající komplexní cytogenetické abnormality (3 nebo více chromozomálních abnormalit), nebo deleci 17p nebo mutaci TP53 nebo nemutovaný IGHV, museli selhat alespoň 1 linii předchozí terapie, včetně BTKi NEBO
      • Subjekty s rysy standardního rizika musí selhat alespoň ve 2 liniích předchozí terapie, včetně BTKi OR
      • Jedinci, kteří netolerují BTKi a užívali méně než 6 měsíců terapie BTKi, musí selhat alespoň u 1 vysoce rizikové nebo 2 standardních jiných linií terapie bez BTKi NEBO
      • Subjekty, které nejsou způsobilé pro BTKi, musely selhat alespoň v 1 vysoce rizikové nebo 2 standardních liniích jiné linie terapie bez BTKi.

  • Novotvary zralých T buněk:

    • Periferní T-buněčný lymfom (PTCL)/kutánní T-buněčný lymfom (CTCL)
    • R/R po 2 nebo více předchozích liniích terapie NEBO
    • Relaps po autologní transplantaci kmenových buněk NEBO
  • T-buněčná prolymfocytární leukémie (TPLL) --- Diagnostika TPLL s plánem následné terapie.
• Důkaz exprese CD37 na nádorových buňkách, jak bylo prokázáno průtokovou cytometrií a/nebo IHC na čerstvých bioptických nebo historických vzorcích.
• Subjekty musí mít měřitelné onemocnění podle příslušných kritérií specifických pro onemocnění.
• Adekvátní absolutní počet lymfocytů (ALC > 100 buněk/ul) během jednoho týdne po aferéze.
• Adekvátní funkce kostní dřeně definovaná absolutním počtem neutrofilů (ANC) >1000 buněk/mm3 bez podpory růstovým faktorem (filgrastim do 7 dnů od pegfilgrastimu do 14 dnů) a počtem krevních destiček bez transfuze >50 000 mm3.
• Ejekční frakce levé komory > 40 %
• Adekvátní jaterní funkce definovaná aspartátaminotransferázou (AST) a/nebo alaninaminotransferázou (ALT) < 2,5 × horní hranice normy (ULN) a přímým bilirubinem < 1,5 × ULN.
• Adekvátní funkce ledvin definovaná clearance kreatininu >30 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce.
• Účinky CAR-37 T buněk na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži s partnerkami ve fertilním věku souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová antikoncepce; abstinence) před leukaferézou a do 6 měsíců po infuzi CAR-37. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži s partnerkami ve fertilním věku léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s použitím adekvátní antikoncepce před studií a do 4 měsíců po posledním podání CAR-37 T buněk.
• Schopnost a ochota dodržovat plán studijní návštěvy a všechny požadavky protokolu

Kritéria pro zařazení do lymfodeplece:

• Stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0-2 (Karnofsky ≥60 %, viz Příloha A).
• Žádná aktivní, nekontrolovaná, systémová bakteriální, virová nebo plísňová infekce. Je-li febrilní, pacient musí být afebrilní po dobu 24 hodin a hemokultury negativní po dobu 48 hodin na vhodné antibiotické léčbě.
• Nasycení kyslíkem > 92 % vzduchu v místnosti během bdění.
• Žádná další protinádorová léčba od leukaferézy s vyloučením steroidů ve fyziologickém dávkování nebo pod ním.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí cílené terapie CD37.
• Léčba jakoukoli experimentální buněčnou terapií během 8 týdnů před aferézou.
• Jakákoli systémová protinádorová léčba během 1 týdne po leukaferéze s výjimkou steroidů ve fyziologickém dávkování nebo pod ním.
• Pokračující léčba chronickými imunosupresivy (např. cyklosporin nebo systémové steroidy nad fyziologickou dávkou). Jsou povoleny intermitentní topické, inhalační nebo intranazální kortikosteroidy.
• Pokračující systémová imunosuprese pro akutní a/nebo chronickou GVH jako výsledek předchozí alogenní transplantace kostní dřeně a nejméně 12 týdnů po předchozí alogenní SCT.
• Významné komorbidní onemocnění nebo onemocnění, které by podle úsudku hlavního zkoušejícího vystavilo subjektu nepřiměřenému riziku nebo narušilo studii; příklady zahrnují, aniž by byl výčet omezující, cirhotické onemocnění jater, sepsi a/nebo nedávné významné traumatické poškození.
• Aktivní, nekontrolovaná, systémová bakteriální, virová nebo plísňová infekce.
• Jedinci s anamnézou městnavého srdečního selhání třídy III nebo IV nebo s anamnézou neischemické kardiomyopatie.
• Subjekty s nestabilní anginou pectoris, infarktem myokardu nebo ventrikulární arytmií vyžadující medikaci nebo mechanickou kontrolu během předchozích 3 měsíců.
• Subjekty s arteriálním vaskulárním onemocněním, jako je cerebrovaskulární příhoda v anamnéze nebo onemocnění periferních cév vyžadující terapeutickou antikoagulaci.
• Subjekty s anamnézou nové plicní embolie do 6 měsíců od začátku lymfodeplece.
• Subjekty s druhými malignitami, pokud druhá malignita vyžadovala terapii v posledních 3 letech nebo není v úplné remisi; výjimky z tohoto kritéria zahrnují úspěšně léčený nemetastatický bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže nebo karcinom prostaty, který nevyžaduje jinou než hormonální terapii.
• Těhotné nebo kojící ženy