CAR-37-T-Zellen bei hämatologischen Malignomen

Einschlusskriterien:

Einwilligungserklärung freiwillig unterschreiben.

Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung

Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 Karnofsky ≥60 %, siehe Anhang A)

• Diagnose einer rezidivierenden/refraktären (R/R) CD37+ hämatologischen Malignität, wie definiert als eine der folgenden:

• Reife B-Zell-Neoplasmen

  • Follikuläres Lymphom (FL) Grad 1, Grad 2 oder Grad 3a

    • RR-Erkrankung nach 2 oder mehr vorangegangenen Therapielinien UND
    • 1 der vorherigen Therapielinien muss eine Anti-CD20-Antikörper-Monotherapie umfassen.

  • Marginalzonen-Lymphom (MZL) nodal oder extranodal:

    • R/R-Erkrankung nach 2 oder mehr vorangegangenen Therapielinien UND
    • 1 der vorherigen Therapielinien muss eine Anti-CD20-Antikörper-Monotherapie umfassen

  • Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL), einschließlich transformiertes follikuläres Lymphom (FL), primäres mediastinales B-Zell-Lymphom (PMBCL), hochgradiges B-Zell-Lymphom und follikuläres Lymphom (FL) Grad 3b.

    • R/R-Erkrankung nach 2 oder mehr vorangegangenen Therapielinien ODER
    • Rückfall nach autologer SCT, ODER
    • Für autologe SZT nicht geeignet.

  • Mantelzell-Lymphom

    • R/R-Krankheit, definiert durch Krankheitsprogression nach der letzten Therapie (einschließlich autologer SCT), ODER refraktäre Erkrankung, definiert als Nichterreichen einer CR bis zur letzten Therapie.

    • Die vorherige Therapie muss beinhalten:

      • Anthrazyklin- oder Bendamustin-haltige Chemotherapie UND
      • Therapie mit monoklonalen Anti-CD20-Antikörpern UND
      • BTKi-Therapie

  • Chronische lymphatische Leukämie (CLL)

    • CLL mit Behandlungsindikation nach iwCLL-Leitlinien und klinisch messbarer Erkrankung (Lymphozytose > 5×109/L und/oder messbare Lymphknoten und/oder Leber- oder Splenomegalie)

    • Die Probanden müssen zuvor wie folgt behandelt worden sein:

      • Patienten mit Hochrisikomerkmalen, definiert als komplexe zytogenetische Anomalien (3 oder mehr Chromosomenanomalien), 17p-Deletion, TP53-Mutation oder nicht mutiertes IGHV, müssen bei mindestens 1 Linie der vorherigen Therapie, einschließlich eines BTKI OR, versagt haben
      • Patienten mit Standardrisikomerkmalen müssen bei mindestens 2 vorherigen Therapielinien fehlgeschlagen sein, einschließlich eines BTKI OR
      • Patienten, die BTKi-intolerant sind und < 6 Monate BTKi-Therapie erhalten haben, müssen mindestens 1 Hochrisiko-Linie der Nicht-BTKi-Therapie oder 2 Standardrisiko-Linien der Nicht-BTKi-Therapie versagt haben ODER
      • Patienten, die für BTKi nicht in Frage kommen, müssen bei mindestens 1 (Hochrisiko-) Nicht-BTKi-Therapielinie oder 2 (Standardrisiko-) Nicht-BTKi-Therapielinien versagt haben.

  • Kleines lymphozytisches Lymphom (SLL)

    • SLL (Lymphadenopathie) oder SLL (Splenomegalie und < 5x 109 CD19+ CD5+ klonale B-Lymphozyten/l [ 1/5 cm im größten Querdurchmesser, der durch Biopsie nachgewiesene SLL ist)

    • Die Probanden müssen vorherige Behandlungen wie folgt erhalten haben:

      • Patienten mit Hochrisikomerkmalen, definiert als komplexe zytogenetische Anomalien (3 oder mehr Chromosomenanomalien) oder 17p-Deletion oder TP53-Mutation oder nicht mutiertes IGHV, müssen bei mindestens 1 Linie der vorherigen Therapie versagt haben, einschließlich eines BTKi OR
      • Patienten mit Standardrisikomerkmalen müssen bei mindestens 2 vorherigen Therapielinien fehlgeschlagen sein, einschließlich eines BTKI OR
      • Patienten, die BTKi-intolerant sind und < 6 Monate BTKi-Therapie erhalten haben, müssen bei mindestens 1 Hochrisiko- oder 2 anderen Standardrisikolinien der Nicht-BTKi-Therapie fehlgeschlagen sein ODER
      • Patienten, die für BTKi nicht in Frage kommen, müssen bei mindestens 1 Hochrisiko- oder 2 anderen Standardrisikolinien der Nicht-BTKi-Therapie versagt haben.

  • Reife T-Zell-Neoplasmen:

    • Peripheres T-Zell-Lymphom (PTCL)/kutanes T-Zell-Lymphom (CTCL)
    • R/R nach 2 oder mehr vorangegangenen Therapielinien ODER
    • Rückfall nach autologer Stammzelltransplantation ODER
  • T-Zell-Prolymphozytäre Leukämie (TPLL) --- Diagnose einer TPLL mit anschließender Therapieplanung.
• Nachweis der CD37-Expression auf Tumorzellen, wie durch Durchflusszytometrie und/oder IHC an frischen Biopsien oder historischen Proben nachgewiesen.
• Die Probanden müssen eine messbare Krankheit gemäß geeigneten krankheitsspezifischen Kriterien haben.
• Angemessene absolute Lymphozytenzahl (ALC > 100 Zellen/ul) innerhalb einer Woche nach der Apherese.
• Angemessene Knochenmarkfunktion, definiert durch absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1000 Zellen/mm3 ohne Wachstumsfaktorunterstützung (Filgrastim innerhalb von 7 Tagen nach Pegfilgrastim innerhalb von 14 Tagen) und nicht transfundierte Thrombozytenzahl > 50.000 mm3.
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion > 40 %
• Angemessene Leberfunktion, definiert durch Aspartat-Aminotransferase (AST) und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT) < 2,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) und direktes Bilirubin < 1,5 × ULN.
• Angemessene Nierenfunktion, definiert durch eine Kreatinin-Clearance >30 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel.
• Die Auswirkungen von CAR-37-T-Zellen auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit Partnern im gebärfähigen Alter zustimmen, vor der Leukapherese und bis 6 Monate nach der CAR-37-Infusion eine angemessene Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen ebenfalls zustimmen, vor der Studie und bis 4 Monate nach der letzten Verabreichung von CAR-37-T-Zellen eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Fähigkeit und Bereitschaft, den Studienbesuchsplan und alle Protokollanforderungen einzuhalten

Einschlusskriterien für Lymphödepletion:

• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0–2 (Karnofsky ≥60 %, siehe Anhang A).
• Nein Aktive, unkontrollierte, systemische bakterielle, virale oder Pilzinfektion. Bei Fieber muss der Patient 24 Stunden lang fieberfrei sein und die Blutkulturen müssen 48 Stunden lang bei einer geeigneten Antibiotikatherapie negativ sein.
• Sauerstoffsättigung >92 % der Raumluft im Wachzustand.
• Keine zusätzliche Krebstherapie seit Leukapherese mit Ausnahme von Steroiden in oder unter physiologischer Dosierung.

Ausschlusskriterien:

• Frühere zielgerichtete CD37-Therapien.
• Behandlung mit einer beliebigen zellulären Prüftherapie innerhalb von 8 Wochen vor der Apherese.
• Jede systemische Krebstherapie innerhalb von 1 Woche nach Leukapherese, ausgenommen Steroide in oder unter physiologischer Dosierung.
• Laufende Behandlung mit chronischen Immunsuppressiva (z. B. Cyclosporin oder systemische Steroide über der physiologischen Dosierung). Intermittierende topische, inhalative oder intranasale Kortikosteroide sind erlaubt.
• Laufende systemische Immunsuppression bei akuter und/oder chronischer GVH als Ergebnis einer früheren allogenen Knochenmarktransplantation und mindestens 12 Wochen nach einer früheren allogenen SZT.
• Signifikanter komorbider Zustand oder Krankheit, die nach Einschätzung des Hauptprüfarztes den Probanden einem unangemessenen Risiko aussetzen oder die Studie beeinträchtigen würde; Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Leberzirrhose, Sepsis und/oder kürzliche signifikante traumatische Verletzung.
• Aktive, unkontrollierte, systemische bakterielle, virale oder Pilzinfektion.
• Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV in der Vorgeschichte oder mit nicht-ischämischer Kardiomyopathie in der Vorgeschichte.
• Patienten mit instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt oder ventrikulärer Arrhythmie, die innerhalb der letzten 3 Monate eine Medikation oder mechanische Kontrolle erforderten.
• Patienten mit arterieller Gefäßerkrankung, wie z. B. einem zerebrovaskulären Unfall in der Vorgeschichte oder einer peripheren Gefäßerkrankung, die eine therapeutische Antikoagulation erfordern.
• Probanden mit einer Vorgeschichte einer neuen Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Lymphödepletion.
• Patienten mit Zweitmalignomen, wenn der Zweitmalignom in den letzten 3 Jahren therapiebedürftig war oder sich nicht in vollständiger Remission befindet; Ausnahmen von diesem Kriterium sind erfolgreich behandelte nicht metastasierte Basalzell- oder Plattenepithelkarzinome der Haut oder Prostatakrebs, der keine andere Therapie als eine Hormontherapie erfordert.
• Schwangere oder stillende Frauen