Cellule T CAR-37 nelle neoplasie ematologiche

Criterio di inclusione:

Firmare volontariamente il modulo di consenso informato.

Età ≥18 anni al momento della firma del consenso informato

Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 Karnofsky ≥60%, vedere Appendice A)

• Diagnosi di neoplasia ematologica CD37+ recidivante/refrattaria (R/R) come definita come una delle seguenti:

• Neoplasie a cellule B mature

  • Linfoma follicolare (FL) di grado 1, grado 2 o grado 3a

    • Malattia RR dopo 2 o più precedenti linee di terapia E
    • 1 delle precedenti linee di terapia deve includere una monoterapia con anticorpi anti-CD20.

  • Linfoma della zona marginale (MZL) nodale o extranodale:

    • Malattia R/R dopo 2 o più precedenti linee di terapia E
    • 1 delle precedenti linee di terapia deve includere una monoterapia con anticorpi anti-CD20

  • Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), incluso linfoma follicolare trasformato (FL), linfoma primitivo a cellule B del mediastino (PMBCL), linfoma a cellule B di alto grado e linfoma follicolare (FL) di grado 3b.

    • Malattia R/R dopo 2 o più precedenti linee di terapia OPPURE
    • Recidiva dopo SCT autologo, OR
    • Non idoneo per SCT autologo.

  • Linfoma mantellare

    • Malattia R/R come definita dalla progressione della malattia dopo l'ultimo regime (incluso SCT autologo), O Malattia refrattaria definita come mancato raggiungimento di una CR all'ultimo regime.

    • La terapia precedente deve includere:

      • Chemioterapia contenente antraciclina o bendamustina E
      • Terapia con anticorpi monoclonali anti-CD20 E
      • Terapia BTKi

  • Leucemia linfatica cronica (LLC)

    • CLL con indicazione al trattamento basata sulle linee guida iwCLL e malattia clinicamente misurabile (linfocitosi > 5×109/L e/o linfonodi misurabili e/o epatica o splenomegalia)

    • I soggetti devono aver ricevuto un trattamento precedente come segue:

      • Soggetti con caratteristiche ad alto rischio, definite come aventi anomalie citogenetiche complesse (3 o più anomalie cromosomiche), delezione 17p, mutazione TP53 o IGHV non mutato, devono aver fallito almeno 1 linea di terapia precedente, inclusa una BTKi OR
      • I soggetti con caratteristiche di rischio standard devono aver fallito almeno 2 linee di terapia precedente, inclusa una BTKi OR
      • I soggetti intolleranti a BTKi e che hanno ricevuto <6 mesi di terapia con BTKi devono aver fallito almeno 1 linea ad alto rischio di terapia non BTKi o 2 linee a rischio standard di terapia non BTKi OPPURE
      • I soggetti non idonei per BTKi devono aver fallito almeno 1 linea (ad alto rischio) di terapia non BTKi o 2 linee (a rischio standard) di terapia non BTKi.

  • Piccolo linfoma linfocitico (SLL)

    • SLL (linfoadenopatia) o SLL (splenomegalia e < 5x 109 linfociti B clonali CD19+ CD5+/L [1/5 cm nel diametro trasverso maggiore che è SLL comprovato dalla biopsia)

    • I soggetti devono aver ricevuto trattamenti precedenti come segue:

      • Soggetti con caratteristiche ad alto rischio, definite come aventi anomalie citogenetiche complesse (3 o più anomalie cromosomiche), o delezione 17p, o mutazione TP53, o IGHV non mutato, devono aver fallito almeno 1 linea di terapia precedente, inclusa una BTKi OPPURE
      • I soggetti con caratteristiche di rischio standard devono aver fallito almeno 2 linee di terapia precedente, inclusa una BTKi OR
      • I soggetti che sono intolleranti a BTKi e che hanno ricevuto <6 mesi di terapia con BTKi devono aver fallito almeno 1 linea ad alto rischio o 2 altre linee di terapia non BTKi a rischio standard OPPURE
      • I soggetti non idonei per BTKi devono aver fallito almeno 1 altra linea di terapia non BTKi ad alto rischio o 2 a rischio standard.

  • Neoplasie a cellule T mature:

    • Linfoma periferico a cellule T (PTCL)/Linfoma cutaneo a cellule T (CTCL)
    • R/R dopo 2 o più linee di terapia precedenti OPPURE
    • Recidiva dopo trapianto autologo di cellule staminali OPPURE
  • Leucemia prolinfocitica a cellule T (TPLL) --- Diagnosi di TPLL con piano per la successiva terapia.
• Evidenza dell'espressione di CD37 sulle cellule tumorali come dimostrato dalla citometria a flusso e/o IHC su biopsia fresca o campioni storici.
• I soggetti devono avere una malattia misurabile in base a criteri specifici della malattia appropriati.
• Adeguata conta linfocitaria assoluta (ALC > 100 cellule/ul) entro una settimana dall'aferesi.
• Adeguata funzionalità del midollo osseo definita da conta assoluta dei neutrofili (ANC) >1000 cellule/mm3 senza supporto del fattore di crescita (filgrastim entro 7 giorni da pegfilgrastim entro 14 giorni) e conta piastrinica non trasfusa >50.000 mm3.
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra > 40%
• Funzionalità epatica adeguata definita da aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT) < 2,5 × limite superiore della norma (ULN) e bilirubina diretta < 1,5 × ULN.
• Funzionalità renale adeguata definita dalla clearance della creatinina > 30 ml/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault.
• Gli effetti delle cellule T CAR-37 sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini con partner in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima della leucaferesi e fino a 6 mesi dopo l'infusione di CAR-37. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Anche gli uomini con partner in età fertile trattati o arruolati in questo protocollo devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio e fino a 4 mesi dopo l'ultima somministrazione di cellule T CAR-37.
• Capacità e disponibilità a rispettare il programma della visita di studio e tutti i requisiti del protocollo

Criteri di inclusione per linfodeplezione:

• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-2 (Karnofsky ≥60%, vedere Appendice A).
• Nessuna infezione batterica, virale o fungina attiva, incontrollata, sistemica. Se febbrile, il paziente deve essere afebbrile per 24 ore ed emocolture negative per 48 ore in terapia antibiotica appropriata.
• Saturazione di ossigeno >92% nell'aria della stanza durante la veglia.
• Nessuna terapia antitumorale aggiuntiva dopo la leucaferesi, esclusi gli steroidi al dosaggio fisiologico o inferiore.

Criteri di esclusione:

• Terapie precedenti mirate al CD37.
• Trattamento con qualsiasi terapia cellulare sperimentale entro 8 settimane prima dell'aferesi.
• Qualsiasi terapia antitumorale sistemica entro 1 settimana dalla leucaferesi, esclusi gli steroidi al dosaggio fisiologico o inferiore.
• Trattamento in corso con immunosoppressori cronici (ad esempio, ciclosporina o steroidi sistemici al di sopra del dosaggio fisiologico). Sono consentiti corticosteroidi topici, inalatori o intranasali intermittenti.
• Immunosoppressione sistemica in corso per GVH acuta e/o cronica come risultato di un precedente trapianto allogenico di midollo osseo e almeno 12 settimane dopo un precedente SCT allogenico.
• Condizione o malattia co-morbosa significativa che, a giudizio del ricercatore principale, esporrebbe il soggetto a un rischio eccessivo o interferirebbe con lo studio; gli esempi includono, ma non sono limitati a, malattia epatica cirrotica, sepsi e/o lesioni traumatiche significative recenti.
• Infezione batterica, virale o fungina attiva, incontrollata, sistemica.
• Soggetti con una storia di insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV o con una storia di cardiomiopatia non ischemica.
• Soggetti con angina instabile, infarto del miocardio o aritmia ventricolare che richiedono farmaci o controllo meccanico nei 3 mesi precedenti.
• Soggetti con malattia vascolare arteriosa come anamnesi di accidente cerebrovascolare o malattia vascolare periferica che richiedano anticoagulanti terapeutici.
• Soggetti con storia di una nuova embolia polmonare entro 6 mesi dall'inizio della linfodeplezione.
• Soggetti con seconde neoplasie se la seconda neoplasia ha richiesto terapia negli ultimi 3 anni o non è in completa remissione; le eccezioni a questo criterio includono il carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose non metastatico trattato con successo o il cancro alla prostata che non richiede terapia diversa dalla terapia ormonale.
• Donne in gravidanza o in allattamento