CAR-37 T-celler i hematologiska maligniteter

Inklusionskriterier:

Frivilligt underteckna informerat samtycke.

Ålder ≥18 år vid tidpunkten för undertecknandet av informerat samtycke

Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-2 Karnofsky ≥60 %, se bilaga A)

• Diagnos av återfall/refraktär (R/R) CD37+ hematologisk malignitet definierad som något av följande:

• Mogna B-cellsneoplasmer

  • Follikulärt lymfom (FL) grad 1, grad 2 eller grad 3a

    • RR-sjukdom efter 2 eller fler tidigare behandlingslinjer OCH
    • 1 av de tidigare behandlingslinjerna måste inkludera monoterapi mot CD20-antikroppar.

  • Marginal zon lymfom (MZL) nodal eller extranodal:

    • R/R-sjukdom efter 2 eller fler tidigare behandlingslinjer OCH
    • 1 av de tidigare behandlingslinjerna måste inkludera monoterapi mot CD20-antikroppar

  • Diffust stort B-cellslymfom (DLBCL), inklusive transformerat follikulärt lymfom (FL), primärt mediastinalt B-cellslymfom (PMBCL), höggradigt B-cellslymfom och follikulärt lymfom grad 3b (FL).

    • R/R-sjukdom efter 2 eller fler tidigare behandlingslinjer ELLER
    • Återfall efter autolog SCT,OR
    • Ej kvalificerad för autolog SCT.

  • Mantelcellslymfom

    • R/R-sjukdom som definieras av sjukdomsprogression efter sista kur (inklusive autolog SCT), ELLER Refraktär sjukdom som definieras som misslyckande att uppnå en CR till sista kur.

    • Tidigare terapi måste inkludera:

      • Antracyklin eller bendamustin-innehållande kemoterapi OCH
      • Anti-CD20 monoklonal antikroppsterapi OCH
      • BTKi terapi

  • Kronisk lymfatisk leukemi (KLL)

    • KLL med indikation för behandling baserad på iwCLL-riktlinjer och kliniskt mätbar sjukdom (lymfocytos > 5×109/L och/eller mätbara lymfkörtlar och/eller lever- eller splenomegali)

    • Försökspersoner måste ha fått tidigare behandling enligt följande:

      • Patienter med högriskegenskaper, definierade som att de har komplexa cytogenetiska avvikelser (3 eller fler kromosomavvikelser), 17p-deletion, TP53-mutation eller omuterad IGHV, måste ha misslyckats med minst 1 rad av tidigare behandling, inklusive en BTKi OR
      • Patienter med standardriskegenskaper måste ha misslyckats med minst två rader av tidigare behandling, inklusive en BTKi OR
      • Försökspersoner som är BTKi-intoleranta och har fått < 6 månaders BTKi-behandling, måste ha misslyckats med minst 1 högrisklinje av icke-BTKi-behandling eller 2 standardrisklinjer av icke-BTKi-behandling ELLER
      • Försökspersoner som inte är kvalificerade för BTKi måste ha misslyckats med minst 1 (högrisk) linje av icke-BTKi-terapi eller 2 (standardrisk) rader av icke-BTKi-terapi.

  • Litet lymfocytiskt lymfom (SLL)

    • SLL (lymfadenopati) eller SLL (splenomegali och < 5x 109 CD19+ CD5+ klonala B-lymfocyter/L [ 1/5 cm i största tvärgående diameter som är biopsibeprövad SLL)

    • Försökspersoner måste ha fått tidigare behandlingar enligt följande:

      • Patienter med högriskegenskaper, definierade som att de har komplexa cytogenetiska avvikelser (3 eller fler kromosomavvikelser), eller 17p-deletion, eller TP53-mutation, eller omuterad IGHV, måste ha misslyckats med minst en rad tidigare behandling, inklusive en BTKi OR
      • Patienter med standardriskegenskaper måste ha misslyckats med minst två rader av tidigare behandling, inklusive en BTKi OR
      • Försökspersoner som är BTKi-intoleranta och har fått < 6 månaders BTKi-behandling måste ha misslyckats med minst 1 högrisk eller 2 standardrisk andra linjer av icke-BTKi-terapi ELLER
      • Försökspersoner som inte är kvalificerade för BTKi måste ha misslyckats med minst 1 högrisk eller 2 standardrisk andra linjer av icke-BTKi-terapi.

  • Mogna T-cellsneoplasmer:

    • Perifert T-cellslymfom (PTCL)/kutant T-cellslymfom (CTCL)
    • R/R efter 2 eller fler tidigare behandlingslinjer ELLER
    • Återfall efter autolog stamcellstransplantation ELLER
  • T-cell prolymfocytisk leukemi (TPLL) --- Diagnos av TPLL med plan för efterföljande terapi.
• Bevis på CD37-uttryck på tumörceller som demonstrerats med flödescytometri och/eller IHC på färsk biopsi eller historiska prover.
• Försökspersonerna måste ha mätbar sjukdom enligt lämpliga sjukdomsspecifika kriterier.
• Adekvat absolut lymfocytantal (ALC > 100 celler/ul) inom en vecka efter aferes.
• Tillräcklig benmärgsfunktion definierad av absolut neutrofilantal (ANC) >1000 celler/mm3 utan tillväxtfaktorstöd (filgrastim inom 7 dagar efter pegfilgrastim inom 14 dagar) och trombocytantal som inte har transfunderats >50 000 mm3.
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion > 40 %
• Adekvat leverfunktion definierad av aspartataminotransferas (AST) och/eller alaninaminotransferas (ALAT) < 2,5 × övre normalgräns (ULN) och direkt bilirubin < 1,5 × ULN.
• Adekvat njurfunktion definierad av kreatininclearance >30 ml/min med Cockcroft-Gault-formeln.
• Effekterna av CAR-37 T-celler på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män med partners i fertil ålder gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före leukaferes och fram till 6 månader efter CAR-37-infusion. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män med partners i fertil ålder som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien och fram till 4 månader efter den senaste administreringen av CAR-37 T-celler.
• Förmåga och vilja att följa studiebesöksschemat och alla protokollkrav

Inklusionskriterier för lymfodpletion:

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-2 (Karnofsky ≥60 %, se bilaga A).
• Ingen aktiv, okontrollerad, systemisk bakteriell, viral eller svampinfektion. Vid feber måste patienten vara afebril i 24 timmar och blododlingar negativa i 48 timmar vid lämplig antibiotikabehandling.
• Syremättnad >92 % på rumsluften när den är vaken.
• Ingen ytterligare anti-cancerbehandling sedan leukaferes exklusive steroider vid eller under fysiologisk dosering.

Exklusions kriterier:

• Tidigare CD37 riktade terapier.
• Behandling med valfri undersökningscellterapi inom 8 veckor före aferes.
• All systemisk anti-cancerterapi inom 1 vecka efter leukaferes, exklusive steroider vid eller under fysiologisk dosering.
• Pågående behandling med kroniska immunsuppressiva medel (t.ex. ciklosporin eller systemiska steroider över fysiologisk dosering). Intermittenta topikala, inhalerade eller intranasala kortikosteroider är tillåtna.
• Pågående systemisk immunsuppression för akut och/eller kronisk GVH som ett resultat av tidigare allogen benmärgstransplantation och minst 12 veckor från tidigare allogen SCT.
• Betydande komorbidt tillstånd eller sjukdom som enligt huvudutredarens bedömning skulle utsätta försökspersonen för en otillbörlig risk eller störa studien; exempel inkluderar, men är inte begränsade till, cirros leversjukdom, sepsis och/eller nyligen betydande traumatisk skada.
• Aktiv, okontrollerad, systemisk bakteriell, viral eller svampinfektion.
• Patienter med en historia av kronisk hjärtsvikt i klass III eller IV eller med en historia av icke-ischemisk kardiomyopati.
• Patienter med instabil angina, hjärtinfarkt eller ventrikulär arytmi som kräver medicinering eller mekanisk kontroll under de senaste 3 månaderna.
• Patienter med arteriell kärlsjukdom såsom historia av cerebrovaskulär olycka eller perifer kärlsjukdom som kräver terapeutisk antikoagulation.
• Försökspersoner med historia av ny lungemboli inom 6 månader efter början av lymfodpletion.
• Patienter med andra maligniteter om den andra maligniteten har krävt behandling under de senaste 3 åren eller inte är i fullständig remission; undantag från detta kriterium inkluderar framgångsrikt behandlad icke-metastaserande basalcells- eller skivepitelcancer eller prostatacancer som inte kräver annan terapi än hormonbehandling.
• Gravida eller ammande kvinnor