Células T CAR-37 em Malignidades Hematológicas

Critério de inclusão:

Assine voluntariamente o formulário de consentimento informado.

Idade ≥18 anos no momento da assinatura do consentimento informado

Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 Karnofsky ≥60%, consulte o Apêndice A)

• Diagnóstico de malignidade hematológica CD37+ recidivante/refratária (R/R), conforme definido como um dos seguintes:

• Neoplasias de células B maduras

  • Linfoma folicular (FL) grau 1, grau 2 ou grau 3a

    • doença RR após 2 ou mais linhas anteriores de terapia E
    • 1 das linhas anteriores de terapia deve incluir uma monoterapia de anticorpo anti-CD20.

  • Linfoma de Zona Marginal (MZL) nodal ou extranodal:

    • Doença R/R após 2 ou mais linhas anteriores de terapia E
    • 1 das linhas anteriores de terapia deve incluir uma monoterapia de anticorpo anti-CD20

  • Linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), incluindo linfoma folicular transformado (FL), linfoma mediastinal primário de células B (PMBCL), linfoma de células B de alto grau e linfoma folicular de grau 3b (FL).

    • Doença R/R após 2 ou mais linhas anteriores de terapia OU
    • Recidiva após SCT autólogo, OU
    • Inelegível para SCT autólogo.

  • Linfoma de células do manto

    • Doença R/R definida pela progressão da doença após o último regime (incluindo SCT autólogo), OU doença refratária definida como falha em atingir um CR para o último regime.

    • A terapia prévia deve incluir:

      • Quimioterapia contendo antraciclina ou bendamustina E
      • Terapia de anticorpo monoclonal anti-CD20 E
      • Terapia BTKi

  • Leucemia linfocítica crônica (LLC)

    • LLC com indicação de tratamento baseada nas diretrizes iwCLL e doença clínica mensurável (linfocitose > 5×109/L e/ou linfonodos mensuráveis ​​e/ou hepática ou esplenomegalia)

    • Os indivíduos devem ter recebido tratamento anterior da seguinte forma:

      • Indivíduos com características de alto risco, definidas como tendo anormalidades citogenéticas complexas (3 ou mais anormalidades cromossômicas), deleção 17p, mutação TP53 ou IGHV não mutado, devem ter falhado em pelo menos 1 linha de terapia anterior, incluindo um BTKi OU
      • Indivíduos com características de risco padrão devem ter falhado em pelo menos 2 linhas de terapia anterior, incluindo um BTKi OU
      • Indivíduos que são intolerantes ao BTKi e receberam < 6 meses de terapia com BTKi devem ter falhado em pelo menos 1 linha de alto risco de terapia sem BTKi ou 2 linhas de risco padrão de terapia sem BTKi OU
      • Indivíduos inelegíveis para BTKi devem ter falhado em pelo menos 1 (alto risco) linha de terapia sem BTKi ou 2 (risco padrão) linhas de terapia sem BTKi.

  • Linfoma linfocítico pequeno (LLS)

    • SLL (linfadenopatia) ou SLL (esplenomegalia e < 5x 109 linfócitos B clonais CD19+ CD5+/L [1/5 cm no maior diâmetro transversal que é SLL comprovado por biópsia)

    • Os indivíduos devem ter recebido tratamentos anteriores da seguinte forma:

      • Indivíduos com características de alto risco, definidas como tendo anormalidades citogenéticas complexas (3 ou mais anormalidades cromossômicas), ou deleção 17p, ou mutação TP53, ou IGHV não mutado, devem ter falhado em pelo menos 1 linha de terapia anterior, incluindo um BTKi OU
      • Indivíduos com características de risco padrão devem ter falhado em pelo menos 2 linhas de terapia anterior, incluindo um BTKi OU
      • Indivíduos que são intolerantes ao BTKi e receberam < 6 meses de terapia com BTKi devem ter falhado em pelo menos 1 linha de alto risco ou 2 de risco padrão de terapia não BTKi OU
      • Indivíduos inelegíveis para BTKi devem ter falhado em pelo menos 1 linha de alto risco ou 2 de risco padrão de terapia não BTKi.

  • Neoplasias de células T maduras:

    • Linfoma periférico de células T (PTCL)/Linfoma cutâneo de células T (LCCT)
    • R/R após 2 ou mais linhas anteriores de terapia OU
    • Recidiva após transplante autólogo de células-tronco OU
  • Leucemia prolinfocítica de células T (TPLL) --- Diagnóstico de TPLL com plano para terapia subsequente.
• Evidência de expressão de CD37 em células tumorais, conforme demonstrado por citometria de fluxo e/ou IHC em biópsia recente ou amostras históricas.
• Os indivíduos devem ter doença mensurável de acordo com critérios específicos de doença apropriados.
• Contagem absoluta adequada de linfócitos (ALC > 100 células/ul) dentro de uma semana após aférese.
• Função adequada da medula óssea definida por contagem absoluta de neutrófilos (CAN) >1.000 células/mm3 sem suporte de fator de crescimento (filgrastim em 7 dias de pegfilgrastim em 14 dias) e contagem de plaquetas não transfundidas >50.000 mm3.
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo > 40%
• Função hepática adequada definida por aspartato aminotransferase (AST) e/ou alanina aminotransferase (ALT) < 2,5 × limite superior do normal (LSN) e bilirrubina direta < 1,5 × LSN.
• Função renal adequada definida por depuração de creatinina >30 ml/min usando a fórmula de Cockcroft-Gault.
• Os efeitos das células T CAR-37 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, mulheres com potencial para engravidar e homens com parceiras com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada (método de controle de natalidade de barreira ou hormonal; abstinência) antes da leucaférese e até 6 meses após a infusão de CAR-37. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Homens com parceiras com potencial para engravidar tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo e até 4 meses após a última administração de células T CAR-37.
• Capacidade e vontade de aderir ao cronograma de visitas do estudo e a todos os requisitos do protocolo

Critérios de inclusão para linfodepleção:

• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 (Karnofsky ≥60%, consulte o Apêndice A).
• Nenhuma infecção bacteriana, viral ou fúngica ativa, descontrolada e sistêmica. Se febril, o paciente deve permanecer afebril por 24 horas e hemoculturas negativas por 48 horas em antibioticoterapia apropriada.
• Saturação de oxigênio > 92% em ar ambiente durante a vigília.
• Nenhuma terapia anticancerígena adicional desde a leucaférese, excluindo esteróides em ou abaixo da dosagem fisiológica.

Critério de exclusão:

• Terapias direcionadas ao CD37 anteriores.
• Tratamento com qualquer terapia celular experimental dentro de 8 semanas antes da aférese.
• Qualquer terapia anticancerígena sistêmica dentro de 1 semana após a leucaférese, excluindo esteróides em ou abaixo da dosagem fisiológica.
• Tratamento contínuo com imunossupressores crônicos (por exemplo, ciclosporina ou esteróides sistêmicos acima da dosagem fisiológica). Corticosteroides tópicos, inalatórios ou intranasais intermitentes são permitidos.
• Imunossupressão sistêmica em curso para GVH aguda e/ou crônica como resultado de transplante alogênico de medula óssea anterior e pelo menos 12 semanas antes de SCT alogênico anterior.
• Condição ou doença comórbida significativa que, no julgamento do Investigador Principal, colocaria o sujeito em risco indevido ou interferiria no estudo; exemplos incluem, mas não estão limitados a, doença hepática cirrótica, sepse e/ou lesão traumática significativa recente.
• Infecção bacteriana, viral ou fúngica ativa, descontrolada e sistêmica.
• Indivíduos com histórico de insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV ou com histórico de cardiomiopatia não isquêmica.
• Indivíduos com angina instável, infarto do miocárdio ou arritmia ventricular que requerem medicação ou controle mecânico nos últimos 3 meses.
• Indivíduos com doença vascular arterial, como histórico de acidente vascular cerebral ou doença vascular periférica que requerem anticoagulação terapêutica.
• Indivíduos com história de nova embolia pulmonar dentro de 6 meses após o início da linfodepleção.
• Indivíduos com segunda malignidade se a segunda malignidade tiver exigido terapia nos últimos 3 anos ou não estiver em remissão completa; exceções a este critério incluem carcinoma basocelular não metastático ou carcinoma de pele de células escamosas tratado com sucesso, ou câncer de próstata que não requer outra terapia além da terapia hormonal.
• Mulheres grávidas ou lactantes