CAR-37 T-celler i hæmatologiske maligniteter

Inklusionskriterier:

Underskriv frivilligt informeret samtykkeformular.

Alder ≥18 år på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke

Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-2 Karnofsky ≥60 %, se appendiks A)

• Diagnose af recidiverende/refraktær (R/R) CD37+ hæmatologisk malignitet som defineret som en af ​​følgende:

• Modne B-celle neoplasmer

  • Follikulært lymfom (FL) grad 1, grad 2 eller grad 3a

    • RR-sygdom efter 2 eller flere tidligere behandlingslinjer OG
    • 1 af de tidligere behandlingslinjer skal omfatte en anti-CD20 antistof monoterapi.

  • Marginal zone lymfom (MZL) nodal eller ekstranodal:

    • R/R sygdom efter 2 eller flere tidligere behandlingslinjer OG
    • 1 af de tidligere behandlingslinjer skal omfatte en anti-CD20 antistof monoterapi

  • Diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL), herunder transformeret follikulær lymfom (FL), primær mediastinal B-celle lymfom (PMBCL), højgradigt B-celle lymfom og grad 3b follikulær lymfom (FL).

    • R/R sygdom efter 2 eller flere tidligere behandlingslinjer ELLER
    • Tilbagefald efter autolog SCT,OR
    • Ikke berettiget til autolog SCT.

  • Mantelcellelymfom

    • R/R sygdom som defineret ved sygdomsprogression efter sidste regime (inklusive autolog SCT), ELLER Refraktær sygdom som defineret som manglende opnåelse af en CR til sidste regime.

    • Forudgående terapi skal omfatte:

      • Antracyklin eller bendamustin-holdig kemoterapi OG
      • Anti-CD20 monoklonalt antistofterapi OG
      • BTKi terapi

  • Kronisk lymfatisk leukæmi (CLL)

    • CLL med indikation for behandling baseret på iwCLL retningslinjer og klinisk målbar sygdom (lymfocytose > 5×109/L og/eller målbare lymfeknuder og/eller lever- eller splenomegali)

    • Forsøgspersoner skal have modtaget tidligere behandling som følger:

      • Forsøgspersoner med højrisiko-egenskaber, defineret som havende komplekse cytogenetiske abnormiteter (3 eller flere kromosomale abnormiteter), 17p deletion, TP53-mutation eller umuteret IGHV, skal have fejlet mindst 1 linje af tidligere behandling, inklusive en BTKi OR
      • Personer med standardrisikofunktioner skal have fejlet mindst 2 linjers tidligere behandling, inklusive en BTKi OR
      • Forsøgspersoner, der er BTKi-intolerante og har modtaget < 6 måneders BTKi-behandling, skal have svigtet mindst 1 højrisikolinje af ikke-BTKi-behandling eller 2 standardrisikolinjer af ikke-BTKi-behandling ELLER
      • Forsøgspersoner, der ikke er berettigede til BTKi, skal have fejlet mindst 1 (højrisiko) linje af ikke-BTKi-terapi eller 2 (standard-risiko) linjer af ikke-BTKi-terapi.

  • Lille lymfatisk lymfom (SLL)

    • SLL (lymfadenopati) eller SLL (splenomegali og < 5x 109 CD19+ CD5+ klonale B-lymfocytter/L [1/5 cm i den største tværgående diameter, der er biopsi-bevist SLL)

    • Forsøgspersoner skal have modtaget tidligere behandlinger som følger:

      • Forsøgspersoner med højrisikotræk, defineret som havende komplekse cytogenetiske abnormiteter (3 eller flere kromosomale abnormiteter), eller 17p deletion eller TP53 mutation eller umuteret IGHV, skal have fejlet mindst 1 linje af tidligere behandling, inklusive en BTKi OR
      • Personer med standardrisikofunktioner skal have fejlet mindst 2 linjers tidligere behandling, inklusive en BTKi OR
      • Forsøgspersoner, der er BTKi-intolerante og har modtaget < 6 måneders BTKi-behandling, skal have fejlet mindst 1 højrisiko- eller 2 standard-risiko andre linjer af ikke-BTKi-behandling ELLER
      • Forsøgspersoner, der ikke er berettigede til BTKi, skal have fejlet mindst 1 højrisiko- eller 2 standard-risiko andre linjer af ikke-BTKi-terapi.

  • Modne T-celle neoplasmer:

    • Perifert T-celle lymfom (PTCL)/kutant T-celle lymfom (CTCL)
    • R/R efter 2 eller flere tidligere behandlingslinjer ELLER
    • Tilbagefald efter autolog stamcelletransplantation ELLER
  • T-celle prolymfocytisk leukæmi (TPLL) --- Diagnose af TPLL med plan for efterfølgende behandling.
• Bevis for CD37-ekspression på tumorceller som vist ved flowcytometri og/eller IHC på frisk biopsi eller historiske prøver.
• Forsøgspersoner skal have målbar sygdom i henhold til passende sygdomsspecifikke kriterier.
• Tilstrækkelig absolut lymfocyttal (ALC > 100 celler/ul) inden for en uge efter aferese.
• Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion defineret ved absolut neutrofiltal (ANC) >1000 celler/mm3 uden vækstfaktorstøtte (filgrastim inden for 7 dage efter pegfilgrastim inden for 14 dage) og ikke-transfunderet trombocyttal >50.000 mm3.
• Venstre ventrikel ejektionsfraktion > 40 %
• Tilstrækkelig leverfunktion defineret ved aspartataminotransferase (AST) og/eller alaninaminotransferase (ALT) < 2,5 × øvre normalgrænse (ULN) og direkte bilirubin < 1,5 × ULN.
• Tilstrækkelig nyrefunktion defineret ved kreatininclearance >30 ml/min ved brug af Cockcroft-Gault-formlen.
• Virkningerne af CAR-37 T-celler på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd med partnere i den fødedygtige alder acceptere at bruge passende prævention (hormonel eller barriere præventionsmetode; abstinens) før leukaferese og indtil 6 måneder efter CAR-37-infusion. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd med partnere i den fødedygtige alder, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen og indtil 4 måneder efter sidste administration af CAR-37 T-celler.
• Evne og vilje til at overholde studiebesøgsplanen og alle protokolkrav

Inklusionskriterier for lymfodepletion:

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-2 (Karnofsky ≥60 %, se appendiks A).
• Ingen aktiv, ukontrolleret, systemisk bakteriel, viral eller svampeinfektion. Ved febril skal patienten være afebril i 24 timer og blodkulturer negative i 48 timer ved passende antibiotikabehandling.
• Iltmætning >92% på rumluft, mens du er vågen.
• Ingen yderligere anti-cancerbehandling siden leukaferese, ekskl. steroider ved eller under fysiologisk dosering.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere CD37-målrettede terapier.
• Behandling med en hvilken som helst undersøgelse af cellulær terapi inden for 8 uger før aferese.
• Enhver systemisk anti-cancerbehandling inden for 1 uge efter leukaferese, ekskl. steroider ved eller under fysiologisk dosering.
• Løbende behandling med kroniske immunsuppressiva (f.eks. cyclosporin eller systemiske steroider over fysiologisk dosering). Intermitterende topiske, inhalerede eller intranasale kortikosteroider er tilladt.
• Løbende systemisk immunsuppression for akut og/eller kronisk GVH som følge af tidligere allogen knoglemarvstransplantation og mindst 12 uger ude fra tidligere allogen SCT.
• Betydende komorbid tilstand eller sygdom, som efter hovedforskerens vurdering ville bringe forsøgspersonen i unødig risiko eller forstyrre undersøgelsen; eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, skrumpelever, sepsis og/eller nylig betydelig traumatisk skade.
• Aktiv, ukontrolleret, systemisk bakteriel, viral eller svampeinfektion.
• Personer med en historie med kongestiv hjertesvigt i klasse III eller IV eller med en historie med ikke-iskæmisk kardiomyopati.
• Personer med ustabil angina, myokardieinfarkt eller ventrikulær arytmi, der kræver medicin eller mekanisk kontrol inden for de foregående 3 måneder.
• Personer med arteriel vaskulær sygdom, såsom historie med cerebrovaskulær ulykke eller perifer vaskulær sygdom, der kræver terapeutisk anti-koagulation.
• Personer med en anamnese med en ny lungeemboli inden for 6 måneder efter påbegyndt lymfodepletion.
• Individer med anden malignitet, hvis den anden malignitet har krævet behandling inden for de sidste 3 år eller ikke er i fuldstændig remission; undtagelser fra dette kriterium omfatter vellykket behandlet ikke-metastatisk basalcelle- eller pladecellehudcarcinom eller prostatacancer, der ikke kræver anden behandling end hormonbehandling.
• Gravide eller ammende kvinder