Т-клетки CAR-37 при гематологических злокачественных новообразованиях

Критерии включения:

Добровольно подписать форму информированного согласия.

Возраст ≥18 лет на момент подписания информированного согласия

Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-2 Карновский ≥60%, см. Приложение A)

• Диагноз рецидивирующего/рефрактерного (R/R) CD37+ гематологического злокачественного новообразования, определяемый как одно из следующего:

• Зрелые В-клеточные новообразования

  • Фолликулярная лимфома (ФЛ) 1, 2 или 3а степени

    • Заболевание RR после 2 или более предшествующих линий терапии И
    • Одна из предшествующих линий терапии должна включать монотерапию анти-CD20 антителами.

  • Лимфома маргинальной зоны (MZL), узловая или экстранодальная:

    • Болезнь R/R после 2 или более предшествующих линий терапии И
    • 1 из предшествующих линий терапии должна включать монотерапию анти-CD20-антителами.

  • Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ДВККЛ), включая трансформированную фолликулярную лимфому (ФЛ), первичную медиастинальную В-клеточную лимфому (ПМВКЛ), В-клеточную лимфому высокой степени злокачественности и фолликулярную лимфому (ФЛ) 3b степени.

    • Болезнь R/R после 2 или более предшествующих линий терапии ИЛИ
    • Рецидив после аутологичной ТСК, ИЛИ
    • Не подходит для аутологичной SCT.

  • Лимфома из клеток мантии

    • Болезнь R/R, определяемая по прогрессированию заболевания после последней схемы лечения (включая аутологичную ТСК), ИЛИ Рефрактерная болезнь, определяемая как неспособность достичь полного ответа на последнюю схему.

    • Предшествующая терапия должна включать:

      • Химиотерапия, содержащая антрациклин или бендамустин И
      • Терапия моноклональными антителами против CD20 И
      • БТКи терапия

  • Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)

    • ХЛЛ с показанием к лечению на основании рекомендаций iwCLL и клинически поддающимся измерению заболеванием (лимфоцитоз > 5×109/л и/или поддающиеся измерению лимфатические узлы и/или печеночная или спленомегалия)

    • Субъекты должны пройти предварительное лечение следующим образом:

      • Субъекты с признаками высокого риска, определяемыми как имеющие сложные цитогенетические аномалии (3 или более хромосомных аномалий), делецию 17p, мутацию TP53 или немутированный IGHV, должны иметь неэффективность по крайней мере 1 линии предшествующей терапии, включая BTKi OR.
      • Субъекты с признаками стандартного риска должны иметь неэффективность по крайней мере 2 линий предшествующей терапии, включая BTKi OR.
      • Субъекты с непереносимостью BTKi, которые получали терапию BTKi в течение < 6 месяцев, должны были неэффективны как минимум в 1 линии терапии высокого риска без BTKi или в 2 линиях терапии стандартного риска без BTKi ИЛИ
      • Субъекты, которые не имеют права на BTKi, должны иметь неэффективность по крайней мере 1 (высокий риск) линии терапии, отличной от BTKi, или 2 (стандартный риск) линии терапии, отличной от BTKi.

  • Малая лимфоцитарная лимфома (SLL)

    • SLL (лимфаденопатия) или SLL (спленомегалия и < 5x 109 CD19+ CD5+ клональных B-лимфоцитов/л [1/5 см в наибольшем поперечном диаметре, подтвержденном биопсией)

    • Субъекты должны пройти предшествующее лечение следующим образом:

      • Субъекты с признаками высокого риска, определяемыми как имеющие сложные цитогенетические аномалии (3 или более хромосомных аномалий), или делецию 17p, или мутацию TP53, или немутированный IGHV, должны были неэффективны по крайней мере в 1 линии предшествующей терапии, включая BTKi OR.
      • Субъекты с признаками стандартного риска должны иметь неэффективность по крайней мере 2 линий предшествующей терапии, включая BTKi OR.
      • Субъекты с непереносимостью BTKi, которые получали терапию BTKi в течение < 6 месяцев, должны были оказаться неэффективными по крайней мере на 1 линии терапии высокого риска или на 2 других линиях терапии стандартного риска без BTKi ИЛИ
      • Субъекты, которые не имеют права на BTKi, должны были потерпеть неудачу по крайней мере в 1 терапии высокого риска или 2 других линиях терапии стандартного риска без BTKi.

  • Зрелые Т-клеточные новообразования:

    • Периферическая Т-клеточная лимфома (ПТКЛ)/Т-клеточная лимфома кожи (КТКЛ)
    • R/R после 2 или более предшествующих линий терапии ИЛИ
    • Рецидив после аутологичной трансплантации стволовых клеток ИЛИ
  • Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз (ТПЛЛ) --- Диагностика ТПЛЛ с планом последующей терапии.
• Доказательства экспрессии CD37 на опухолевых клетках, продемонстрированные с помощью проточной цитометрии и/или ИГХ в свежей биопсии или исторических образцах.
• Субъекты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с соответствующими критериями конкретного заболевания.
• Адекватное абсолютное количество лимфоцитов (ALC > 100 клеток/мкл) в течение одной недели после афереза.
• Адекватная функция костного мозга определяется абсолютным числом нейтрофилов (АНК) >1000 клеток/мм3 без поддержки факторами роста (филграстим в течение 7 дней, пегфилграстим в течение 14 дней) и числом неперелитых тромбоцитов >50000 мм3.
• Фракция выброса левого желудочка > 40%
• Адекватная функция печени, определяемая аспартатаминотрансферазой (АСТ) и/или аланинаминотрансферазой (АЛТ) <2,5 × верхняя граница нормы (ВГН) и прямым билирубином <1,5 × ВГН.
• Адекватная функция почек определяется клиренсом креатинина >30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта.
• Влияние Т-клеток CAR-37 на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины с партнершами детородного возраста должны согласиться на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до лейкафереза ​​и в течение 6 месяцев после инфузии CAR-37. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины с партнершами детородного возраста, проходящие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования и в течение 4 месяцев после последнего введения Т-клеток CAR-37.
• Способность и готовность соблюдать график учебных визитов и все требования протокола

Критерии включения для лимфодеплеции:

• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-2 (по Карновскому ≥60%, см. Приложение А).
• Нет Активная, неконтролируемая, системная бактериальная, вирусная или грибковая инфекция. При лихорадке пациент должен быть афебрилен в течение 24 часов, а посев крови должен быть отрицательным в течение 48 часов при соответствующей антибактериальной терапии.
• Насыщение кислородом >92% в воздухе помещения в состоянии бодрствования.
• Никакой дополнительной противоопухолевой терапии после лейкафереза, за исключением стероидов в физиологических дозах или ниже.

Критерий исключения:

• Предшествующая таргетная терапия против CD37.
• Лечение любой исследуемой клеточной терапией в течение 8 недель до афереза.
• Любая системная противораковая терапия в течение 1 недели после лейкафереза, за исключением стероидов в физиологических дозах или ниже.
• Продолжающееся лечение хроническими иммунодепрессантами (например, циклоспорином или системными стероидами в дозах, превышающих физиологические). Разрешены прерывистые местные, ингаляционные или интраназальные кортикостероиды.
• Продолжающаяся системная иммуносупрессия при острой и/или хронической РТПХ в результате предшествующей аллогенной трансплантации костного мозга и по крайней мере через 12 недель после предшествующей аллогенной ТСК.
• Серьезное сопутствующее состояние или заболевание, которое, по мнению Главного исследователя, может подвергнуть субъекта неоправданному риску или помешать исследованию; примеры включают, но не ограничиваются ими, цирроз печени, сепсис и/или недавнее серьезное травматическое повреждение.
• Активная, неконтролируемая, системная бактериальная, вирусная или грибковая инфекция.
• Субъекты с застойной сердечной недостаточностью III или IV класса в анамнезе или с неишемической кардиомиопатией в анамнезе.
• Субъекты с нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда или желудочковой аритмией, нуждающиеся в медикаментозном или механическом контроле в течение предыдущих 3 месяцев.
• Субъекты с артериальными сосудистыми заболеваниями, такими как инсульт или заболевание периферических сосудов в анамнезе, требующие терапевтического антикоагулянта.
• Субъекты с историей новой легочной эмболии в течение 6 месяцев от начала лимфодеплеции.
• Субъекты со вторым злокачественным новообразованием, если второе злокачественное новообразование требовало лечения в течение последних 3 лет или не находится в полной ремиссии; исключения из этого критерия включают успешно вылеченную неметастатическую базально-клеточную или плоскоклеточную карциному кожи или рак предстательной железы, который не требует лечения, кроме гормональной терапии.
• Беременные или кормящие женщины