Células T CAR-37 en neoplasias malignas hematológicas

Criterios de inclusión:

Firmar voluntariamente el formulario de consentimiento informado.

Edad ≥18 años al momento de firmar el consentimiento informado

Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 Karnofsky ≥60 %, consulte el Apéndice A)

• Diagnóstico de neoplasia maligna hematológica CD37+ recidivante/refractaria (R/R) definida como una de las siguientes:

• Neoplasias de células B maduras

  • Linfoma folicular (FL) grado 1, grado 2 o grado 3a

    • Enfermedad RR después de 2 o más líneas previas de terapia Y
    • 1 de las líneas de terapia anteriores debe incluir una monoterapia con anticuerpos anti-CD20.

  • Linfoma de la zona marginal (MZL) ganglionar o extraganglionar:

    • Enfermedad R/R después de 2 o más líneas previas de terapia Y
    • 1 de las líneas de terapia anteriores debe incluir una monoterapia con anticuerpos anti-CD20

  • Linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), incluido el linfoma folicular transformado (FL), el linfoma primario de células B del mediastino (PMBCL), el linfoma de células B de alto grado y el linfoma folicular (FL) de grado 3b.

    • Enfermedad R/R después de 2 o más líneas previas de terapia O
    • Recaída después de SCT autólogo, O
    • No elegible para SCT autólogo.

  • Linfoma de células del manto

    • Enfermedad R/R definida por la progresión de la enfermedad después del último régimen (incluido el SCT autólogo), O enfermedad refractaria definida como la imposibilidad de lograr una RC con el último régimen.

    • La terapia previa debe incluir:

      • Quimioterapia que contiene antraciclina o bendamustina Y
      • Terapia con anticuerpos monoclonales anti-CD20 Y
      • terapia BTKi

  • Leucemia linfocítica crónica (LLC)

    • LLC con indicación de tratamiento según las guías iwCLL y enfermedad clínica medible (linfocitosis > 5×109/L y/o ganglios linfáticos medibles y/o hepática o esplenomegalia)

    • Los sujetos deben haber recibido tratamiento previo de la siguiente manera:

      • Los sujetos con características de alto riesgo, definidas como anomalías citogenéticas complejas (3 o más anomalías cromosómicas), deleción 17p, mutación TP53 o IGHV no mutado, deben haber fracasado al menos en 1 línea de terapia previa, incluido un BTKi OR
      • Los sujetos con características de riesgo estándar deben haber fracasado en al menos 2 líneas de terapia previa, incluido un BTKi OR
      • Los sujetos que son intolerantes a BTKi y han recibido < 6 meses de terapia con BTKi, deben haber fallado al menos 1 línea de alto riesgo de terapia sin BTKi o 2 líneas de riesgo estándar de terapia sin BTKi O
      • Los sujetos que no son elegibles para BTKi deben haber fracasado en al menos 1 línea (de alto riesgo) de terapia sin BTKi o 2 líneas (de riesgo estándar) de terapia sin BTKi.

  • Linfoma de linfocitos pequeños (SLL)

    • SLL (linfadenopatía) o SLL (esplenomegalia y < 5x 109 CD19+ CD5+ linfocitos B clonales/L [ 1/5 cm en el diámetro transversal mayor que es SLL comprobado por biopsia)

    • Los sujetos deben haber recibido tratamientos previos de la siguiente manera:

      • Los sujetos con características de alto riesgo, definidas como anomalías citogenéticas complejas (3 o más anomalías cromosómicas), deleción 17p, mutación TP53 o IGHV sin mutar, deben haber fracasado al menos en 1 línea de terapia previa, incluido un BTKi OR
      • Los sujetos con características de riesgo estándar deben haber fracasado en al menos 2 líneas de terapia previa, incluido un BTKi OR
      • Los sujetos que son intolerantes a BTKi y han recibido < 6 meses de terapia con BTKi deben haber fracasado en al menos 1 línea de alto riesgo o 2 de riesgo estándar de otras líneas de terapia que no sea BTKi O
      • Los sujetos que no son elegibles para BTKi deben haber fracasado en al menos 1 de alto riesgo o 2 de riesgo estándar en otras líneas de terapia que no sea BTKi.

  • Neoplasias de células T maduras:

    • Linfoma periférico de células T (PTCL)/Linfoma cutáneo de células T (CTCL)
    • R/R después de 2 o más líneas previas de terapia O
    • Recaída después de un trasplante autólogo de células madre O
  • Leucemia prolinfocítica de células T (TPLL) --- Diagnóstico de TPLL con plan de tratamiento posterior.
• Evidencia de expresión de CD37 en células tumorales demostrada por citometría de flujo y/o IHC en biopsia fresca o muestras históricas.
• Los sujetos deben tener una enfermedad medible de acuerdo con los criterios específicos apropiados de la enfermedad.
• Recuento absoluto adecuado de linfocitos (ALC > 100 células/ul) dentro de la semana posterior a la aféresis.
• Función adecuada de la médula ósea definida por un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >1000 células/mm3 sin soporte de factor de crecimiento (filgrastim dentro de los 7 días de pegfilgrastim dentro de los 14 días) y recuento de plaquetas no transfundidas >50 000 mm3.
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo > 40%
• Función hepática adecuada definida por aspartato aminotransferasa (AST) y/o alanina aminotransferasa (ALT) < 2,5 × límite superior de la normalidad (ULN) y bilirrubina directa < 1,5 × ULN.
• Función renal adecuada definida por un aclaramiento de creatinina > 30 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault.
• Se desconocen los efectos de las células T CAR-37 en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres con parejas en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de la leucoaféresis y hasta 6 meses después de la infusión de CAR-37. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres con parejas en edad fértil tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados antes del estudio y hasta 4 meses después de la última administración de células T CAR-37.
• Capacidad y disposición para cumplir con el programa de visitas de estudio y todos los requisitos del protocolo.

Criterios de inclusión para el agotamiento de linfocitos:

• Estado funcional 0-2 del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) (Karnofsky ≥60 %, consulte el Apéndice A).
• No Infecciones bacterianas, virales o fúngicas sistémicas activas, no controladas. Si tiene fiebre, el paciente debe estar afebril durante 24 horas y los cultivos de sangre negativos durante 48 horas con la terapia antibiótica adecuada.
• Saturación de oxígeno >92% en aire ambiente mientras está despierto.
• Sin terapia adicional contra el cáncer desde la leucoaféresis, excluyendo esteroides en dosis fisiológicas o menores.

Criterio de exclusión:

• Terapias dirigidas CD37 previas.
• Tratamiento con cualquier terapia celular en investigación dentro de las 8 semanas anteriores a la aféresis.
• Cualquier tratamiento anticanceroso sistémico dentro de 1 semana de la leucaféresis, excluyendo esteroides en dosis fisiológicas o menores.
• Tratamiento continuo con inmunosupresores crónicos (p. ej., ciclosporina o esteroides sistémicos por encima de la dosis fisiológica). Se permiten los corticosteroides tópicos, inhalados o intranasales intermitentes.
• Inmunosupresión sistémica en curso para la GVH aguda y/o crónica como resultado de un trasplante alogénico de médula ósea anterior y al menos 12 semanas antes de un SCT alogénico anterior.
• Condición o enfermedad comórbida significativa que, a juicio del investigador principal, pondría al sujeto en un riesgo indebido o interferiría con el estudio; los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, enfermedad hepática cirrótica, sepsis y/o lesión traumática significativa reciente.
• Infección bacteriana, viral o micótica activa, no controlada, sistémica.
• Sujetos con antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV o con antecedentes de miocardiopatía no isquémica.
• Sujetos con angina inestable, infarto de miocardio o arritmia ventricular que requieran medicación o control mecánico en los 3 meses previos.
• Sujetos con enfermedad vascular arterial como antecedentes de accidente cerebrovascular o enfermedad vascular periférica que requieran anticoagulación terapéutica.
• Sujetos con antecedentes de una nueva embolia pulmonar dentro de los 6 meses posteriores al comienzo de la depleción de linfocitos.
• Sujetos con segundas neoplasias si la segunda neoplasia ha requerido tratamiento en los últimos 3 años o no está en remisión completa; las excepciones a este criterio incluyen el carcinoma de piel de células escamosas o de células basales no metastásico tratado con éxito, o el cáncer de próstata que no requiere otra terapia que la terapia hormonal.
• Mujeres embarazadas o lactantes