Initial Vancomycin Taper for forebygging av tilbakevendende Clostridium Difficile-infeksjon (TAPER-V)
Førstelinjebehandlingen for en innledende episode av CDI (Clostridium difficile-infeksjon) er 10-14 dager med oral vancomycin som nå anbefales fremfor metronidazol i 2018-retningslinjene fra Association of Medical Microbiologists and Infectious Diseases of Canada (AMMI). Selv om responsraten for behandling av en første episode av CDI nå nærmer seg 90 %, vil omtrent 25 % av pasientene som har en fullstendig respons utvikle residiv (rCDI) innen 8 uker. Legenes evne til å forutsi residiv er i utvikling, men er fortsatt svært begrenset.
Etterforskerne antar at ved å utvide den innledende vankomycinbehandlingen med et 2-ukers nedtrappingsregime, vil dette redusere risikoen for rCDI. Fra slutten av de første 14 dagene med terapi, vil deltakerne bli randomisert til å motta ytterligere 14 dager med placebo eller vankomycinnedskjæring (125 mg oralt to ganger daglig x 7 dager etterfulgt av 125 mg oralt én gang daglig x 7 dager). Denne avsmalningen ble valgt fordi den representerer to trinn av en vanlig brukt 4-ukers vankomycinavsmalning.
Etterforskernes forslag om å evaluere utvidelsen av initial behandling fra 14 til 28 dager med en avtagende dose vancomycin representerer en praktisk klinisk studie som utnytter oral vancomycins sikkerhetsprofil, verdensomspennende tilgjengelighet og relativt lave kostnader.
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
STUDIEBEFOLKNING
Dette er en multisenterstudie som involverer institusjoner i British Columbia, Ontario og Quebec. Studiepopulasjonen vil bli trukket fra pasienter som behandles som innleggelse eller poliklinisk ved de deltakende sykehusene. Slike pasienter vil få en positiv test for Clostridium difficile og vil motta behandling. Forsøket vil kun omfatte voksne pasienter 18 år og eldre.
Kriterier for rekruttering
Mikrobiologilaboratoriet vil varsle studieteamet om en positiv CDI-test via telefon, e-post eller faks. Rekrutteringens karakter vil da avhenge av pasientens innlagte status på tidspunktet for testen.
Innlagte pasienter:
Eksisterende godkjenning for å henvende seg til pasienter for denne studien vil bli innhentet fra relevante avdelingsledere. Studieteamet vil snakke med et medlem av pasientbehandlingsteamet (bosatt lege eller fakultetslege etter behov) for å avgjøre om pasienten er egnet for rekruttering. Hvis dette ser ut til å være tilfelle, vil pasientens fil raskt gjennomgås for å fastslå kvalifisering, og hvis pasienten er kvalifisert, vil de bli kontaktet for samtykke.
Polikliniske pasienter:
Legen som bestilte C. difficile-testen vil få kontrakt for å avgjøre om pasienten er egnet for rekruttering. På invitasjon fra denne legen vil etterforskerne deretter kontakte pasienten via telefon for å vurdere egnethet for inkludering og avtale et inntaksbesøk.
TILFELDIGHET
For pasienter som har registrert seg i studien, vil randomisering skje sentralt hos McGill via en eksisterende internettapplikasjon (som https://cloudtrials.mchi.mcgill.ca/) og vil bli utført av permutert blokk med randomiserte blokkstørrelser. Denne randomiseringen vil bli stratifisert for første episode eller første gjentakelse ved studiestart for å sikre at disse faktorene er riktig balansert.
PRØVEPLAN
- Dag 1: Pasient diagnostisert med C. difficile og startet på standardbehandling oral vancomycinbehandling -> Bestem kvalifisering og innhent tillatelse for tilnærming
- Dag 7-10 (pasientens C. difficile har forbedret seg og oppfyller kvalifikasjoner): Samtykke innhentet; randomisering; utdeling av studiemedisin for dag 15 start -> Innsamling av demografi, oppbevaring av avføring.
- Dag 15-28 -> Kvittering for studieterapi
- Dag 28: Personlig eller fjernbesøk
- Dag 56: Personbesøk eller fjernbesøk -> Primært resultat bestemt, livskvalitetsspørreskjema
- Dag 90: Studien avsluttes for pasienten -> Sekundære utfall kan bestemmes
- ukentlig frem til Dag 56: Kort spørreskjema -> På epost/sms/telefon
- annenhver uke etter dag 56: Kort spørreskjema -> På e-post/sms/telefon
- Ad hoc: Hvis pasienten har symptomer på tilbakefall av C. difficile -> Gjennomgang av ID-lege på klinikk hvis mulig, ellers vanlige leger eller legevakt
Pasienter vil kunne komme og bli vurdert for potensielt tilbakefall av infeksjonsleger på hvert sted (som kanskje er en del av studien eller ikke) eller kan se sine vanlige leger.
PRØVESTØRRELSE OG STATISTISKE METODER
Det estimerte antallet tilgjengelige CDI-tilfeller er basert på data fra regnskapsåret 2016: totalt 1770 per år.
Risikoen for tilbakefall er estimert til 25 %. Etterforskerne tar sikte på å demonstrere at et innledende nedtrappingsregime er assosiert med en absolutt reduksjon i risikoen for tilbakefall på minst 10 % (antall nødvendig for å behandle av 10) som vil være lik effekten sett innen 40 dager i fidaxomicin-studien. Dette estimatet tar hensyn til vår lengre oppfølgingsperiode og vil tillate en viss fleksibilitet i den faktiske gjentakelsesraten som finnes i vår kontrollarm. Med 80 % effekt og en type 1 feil på 5 %, ville dette kreve at 276 pasienter fullførte oppfølgingen i hver arm (totalt 552).
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 3
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
British Columbia
-
Vancouver, British Columbia, Canada, V5Z 1M9
- Vancouver General Hospital
-
-
Newfoundland and Labrador
-
St. John's, Newfoundland and Labrador, Canada, A1B 3V6
- Health Sciences Centre - Eastern Health
-
-
Ontario
-
Kingston, Ontario, Canada, K7L 2V7
- Kingston Health Sciences Centre
-
Ottawa, Ontario, Canada, K1Y 4E9
- The Ottawa Hospital
-
Toronto, Ontario, Canada, M5B 1W8
- St. Michael's Hospital
-
Toronto, Ontario, Canada, M4N 3M5
- Sunnybrook Health Science Centre
-
Toronto, Ontario, Canada, M4C 3E7
- Michael Garron Hospital
-
Toronto, Ontario, Canada, M5G 1L7
- University Health Network
-
Toronto, Ontario, Canada, M6R 1B5
- St Joseph's Health Care
-
-
Quebec
-
Montreal, Quebec, Canada, H3T 1E2
- Jewish General Hospital
-
Montreal, Quebec, Canada, H4A3J1
- McGill University Health Centre (Royal Victoria Hospital)
-
Sherbrooke, Quebec, Canada, J1H 5N4
- Centre Hospitalier Universitaire de Sherbrooke
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Alle påfølgende voksne pasienter (innlagte og polikliniske pasienter) som har en behandlet første episode eller første tilbakefall av CDI.
- CDI vil bli definert av en positiv PCR for toksin-gen og/eller påvisning av toksin ved EIA eller CCA sammen med tre eller flere episoder med diaré innen 24 timer
- Pasienter med en positiv test med mindre enn tre avføringer kan inkluderes hvis de først fikk ileus eller hvis de hadde pseudomembranøs kolitt visualisert ved koloskopi
Ekskluderingskriterier:
Klinisk:
- Giftig megakolon ved presentasjon er ikke løst innen dag 10
For den nåværende episoden av CDI: bruk av metronidazol monoterapi*, fidaxomicin, fekal mikrobiotatransplantasjon eller intravenøse immunglobuliner
*Deltakere kan være kvalifisert hvis de først blir behandlet med metronidazol, men bytter til oral vankomycin innen 3 dager (dvs. maksimalt 3 dager med metronidazol monoterapi).
- Tidligere eller nåværende kolektomi
- Alvorlig allergi/intoleranse mot oral vankomycin
- Pasienten forventes å dø innen 3 måneder av annen sykdom eller forventes innlagt på en palliativ enhet
- Unnlatelse av å oppnå klinisk kur (som ovenfor) innen dag 10
- Mer enn 2 episoder med C. difficile de siste 5 årene.
- Dokumentert historie med sensorineuralt hørselstap (annet enn presbycusis og støyindusert hørselstap). Følgende pasienter med dokumenterte tidligere undertyper av sensorineuralt hørselstap vil bli ekskludert fra studien: Menières sykdom, multippel sklerose som påvirker hørselsnervene, øresyfilis, viral cochleitt, autoimmune lidelser, tidligere legemiddelindusert hørselstap og ellers uforklarlig plutselig sensorineuralt hørselstap ( SSNHL)
- Kjent graviditet eller planlegger å bli gravid i løpet av studieperioden
- Kvinner som ammer
Administrativt:
- Forventet overføring til palliativ enhet eller ikke-studiesykehus;
- Ingen provinsiell helseforsikring
- Tidligere påmeldt
- Ingen pålitelig måte for poliklinisk kontakt
- Inhabil uten helsetjenestefullmektig
- Pasienten oppga manglende evne til å komme for å følge opp avtaler.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Forebygging
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Firemannsrom
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Placebo komparator: Kontroll: Placebo
Etter en 14-dagers innledende vankomycinbehandling (125 mg QID x14 dager), vil deltakeren få placebo i ytterligere 14 dager (to ganger om dagen x 7 dager, deretter en gang daglig i 7 dager).
|
Innledende vankomycinbehandling (x14 dager) vil bli fulgt av 14 dager med placebo.
|
|
Aktiv komparator: Intervensjon: Utvidet vancomycin-kur
Etter en 14-dagers innledende vankomycinbehandling (125 mg QID x14 dager), vil deltakeren motta aktivt vancomycin i ytterligere 14 dager (125 mg to ganger daglig x 7 dager, deretter 125 mg en gang daglig i 7 dager).
|
Forlengelse av initial vancomycin-kur for behandling av C. diff fra 14 dager til 28 dager (dvs. ytterligere 14 dager med vancomycin-behandling)
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Gjentakelse av CDI
Tidsramme: Innen 56 dager etter startdatoen for vankomycinbehandling
|
Pasienter vil bli kontaktet via tekstmelding, e-post eller telefon ukentlig frem til dag 56 for å avgjøre om de har hatt et tilbakefall. Etter dag 56 vil dette være annenhver uke frem til dag 90. Residiv vil bli vurdert ved klinisk journalgjennomgang (skjema, laboratorium, apotekjournal) og direkte pasientintervju. Blindede sakssammendrag vil bli gjennomgått i duplikat med uenighet løst ved konsensus. CDI-residiv vil bli definert av tre eller flere diaréavføringer/24-timers periode kombinert med en positiv PCR for toksin-gen eller og/eller påvisning av toksin ved EIA eller CCA og administrering av behandling. Men for å unngå å gå glipp av alvorlige tilbakefall: for tilfeller av ileus, giftig megakolon eller pseudomembranøs kolitt ved koloskopi vil testresultatet bli brukt i fravær av tre eller flere avføringer. |
Innen 56 dager etter startdatoen for vankomycinbehandling
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Sen tilbakefall av CDI
Tidsramme: Opptil 90 dager etter startdatoen for vankomycinbehandling
|
samme som primært resultat
|
Opptil 90 dager etter startdatoen for vankomycinbehandling
|
|
Bruk av fidaxomicin
Tidsramme: Innen 90 dager etter startdatoen for vankomycinbehandling
|
Innen 90 dager etter startdatoen for vankomycinbehandling
|
|
|
Antall pasienter med kolektomi
Tidsramme: Innen 90 dager etter startdatoen for vankomycinbehandling
|
Innen 90 dager etter startdatoen for vankomycinbehandling
|
|
|
Antall pasienter med fekal mikrobiotatransplantasjon
Tidsramme: Innen 90 dager etter startdatoen for vankomycinbehandling
|
Innen 90 dager etter startdatoen for vankomycinbehandling
|
|
|
Antall pasientdødsfall (dødsfall av alle årsaker)
Tidsramme: Innen 90 dager etter startdatoen for vankomycinbehandling
|
Hvis en pasient går glipp av personlig oppfølging på dag 28 eller dag 56, vil vi først gjennomgå sykehusfilen for å se om de har dødd. Hvis dette ikke viser død, vil vi kontakte pasienten (eller deres fullmektig) på telefon for å finne ut hvorfor de gikk glipp av oppfølgingen og omplanlegge den etter behov. Hvis vi ikke kan nå pasienten eller deres fullmektig, og pasienten ikke har svart på e-post/tekst/telefonundersøkelser, vil vi søke i nekrologene. Etter dag 56 vil vi bruke undersøkelsessvarene som bevis på livet. Hvis det ikke er svar på dag 90-undersøkelsen innen dag 95, vil vi først sjekke sykehusmappen for å se om de er døde. Så, hvis vital status ikke er klar, vil vi søke i nekrologene. Hvis vital status fortsatt ikke er klar, vil vi forsøke å nå pasienten på telefon. Hvis vi ikke kan nå pasienten, vil vi registrere pasienten som tapt for å følge opp, men inkludere en sensitivitetsanalyse som inkluderer disse pasientene som døde. |
Innen 90 dager etter startdatoen for vankomycinbehandling
|
|
C. diff assosiert livskvalitet
Tidsramme: På dag 56 etter startdato for vankomycinbehandling
|
På dag 56 vil pasienter bli bedt om å gi et mål på selvrapportert livskvalitet ved å bruke Cdiff32-skåren som ble utviklet og validert for å evaluere helserelatert livskvalitet hos pasienter med C.difficile. Hvert element i Cdiff32 Quality of Life Questionnaire er skåret mellom 0 (dårlig livskvalitet) til 100 (beste livskvalitet). |
På dag 56 etter startdato for vankomycinbehandling
|
|
Mottak av ikke-studie antibiotika
Tidsramme: Innen 90 dager etter startdatoen for vankomycinbehandling
|
Eksponering for antibiotika for andre infeksjoner enn C. difficile kan forekomme.
Vi vil be pasienter kontakte oss hvis dette skjer, slik at de riktige dataene kan registreres for å ta hensyn til disse effektene utenfor studien.
|
Innen 90 dager etter startdatoen for vankomycinbehandling
|
|
Økonomisk analyse
Tidsramme: Kostnader ved bruk av helsetjenester opptil 90 dager etter startdatoen for vankomycinbehandling
|
Økonomisk analyse vil bli utført fra perspektivet til McGill University Health Center (MUHC) etter etablerte retningslinjer og vil bli generalisert til resten av Canada. Vi vil estimere gjennomsnittlig kostnad per pasient ved å bruke intervensjonene som studeres rutinemessig hos pasienter med C. difficile diaré. Vi vil også samle informasjon om kostnadene ved bruk av helsetjenester (sykehusinnleggelser og andre intervensjoner som kolektomi) etter denne intervensjonen for å bestemme budsjetteffekten sammenlignet med rutinemessig praksis. Hvis intervensjonen viser seg å være effektiv, vil vi gjennomføre en kostnad-nytte- eller kostnadseffektivitetsanalyse for å bestemme den inkrementelle kostnaden per tilfelle av C. difficile diaré unngått. Utgangspunktet vil være placebogruppen, som behandlingen skal sammenlignes med. Videre vil vi gjennomføre en kostnadsanalyse for å rapportere den inkrementelle kostnaden per enhetsøkning i livskvalitet målt ved Cdiff32-poengsummen. |
Kostnader ved bruk av helsetjenester opptil 90 dager etter startdatoen for vankomycinbehandling
|
|
Seponering av studiemedisin
Tidsramme: På dag 28 etter startdato for vankomycinbehandling
|
Ved dag 28-besøket vil vi spørre om etterlevelse og hvor mye piller som er igjen.
|
På dag 28 etter startdato for vankomycinbehandling
|
|
Bruk av vankomycin sekundærprofylakse utenfor studien opp til dag 90
Tidsramme: Innen 90 dager etter startdatoen for vankomycinbehandling
|
Eksponering for antibiotika for andre infeksjoner kan føre til mottak av vankomycin sekundærprofylakse i den sammenheng.
Vi vil be pasienter kontakte oss hvis dette skjer, slik at de riktige dataene kan registreres for å ta hensyn til disse effektene utenfor studien.
Hvis sekundær vankomycinprofylakse har funnet sted før dag 28, vil pasienten stoppe studiemedikamentet for å unngå overdreven vankomycineksponering, og dette vil bli registrert.
|
Innen 90 dager etter startdatoen for vankomycinbehandling
|
|
Tidlig tilbakefall av CDI
Tidsramme: Opptil dag 38 etter den første startdatoen for vancomycin
|
I henhold til primært resultat, med samme varighet av oppfølging som fidaxomicin-registreringsstudiene for å tillate direkte sammenligning.
|
Opptil dag 38 etter den første startdatoen for vancomycin
|
|
Akuttmottaksbesøk eller gjeninnleggelse på sykehus
Tidsramme: Innen 90 dager etter startdatoen for vankomycinbehandling
|
Innen 90 dager etter innmelding vil vi få tilgang til journalen, og vi vil også analysere pasient-e-poster/tekstundersøkelser for alle sykehusreinnleggelser og vil registrere datoen for første sykehusreinnleggelse.
Pasientskjemaer vil også bli flagget for umiddelbar gjennomgang dersom de blir reinnlagt til studiesentre for å vurdere primære og andre sekundære utfall.
Med eksplisitt skriftlig samtykke fra pasienten vil også journaler fra utenfor sykehus bli bedt om gjennomgang dersom de rapporterer å presentere andre steder.
|
Innen 90 dager etter startdatoen for vankomycinbehandling
|
|
Sikkerhet og toleranse for vancomycin-forlengelses-/nedtrappingsbehandlingsperioden
Tidsramme: Dag 15-28 med vankomycinbehandling
|
Vi vil lage en undersøkelse på dag 28 som ber deltakerne om å kommunisere eventuelle bivirkninger fra studiemedisinen, med en del for detaljer om eventuelle bivirkninger.
|
Dag 15-28 med vankomycinbehandling
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Todd C Lee, MD, MPH, McGill University Health Centre/Research Institute of the McGill University Health Centre
- Hovedetterforsker: Emily G McDonald, MD MSc, McGill University Health Centre/Research Institute of the McGill University Health Centre
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Leffler DA, Lamont JT. Clostridium difficile infection. N Engl J Med. 2015 Apr 16;372(16):1539-48. doi: 10.1056/NEJMra1403772. No abstract available.
- Lessa FC, Gould CV, McDonald LC. Current status of Clostridium difficile infection epidemiology. Clin Infect Dis. 2012 Aug;55 Suppl 2(Suppl 2):S65-70. doi: 10.1093/cid/cis319.
- Levy AR, Szabo SM, Lozano-Ortega G, Lloyd-Smith E, Leung V, Lawrence R, Romney MG. Incidence and Costs of Clostridium difficile Infections in Canada. Open Forum Infect Dis. 2015 Jun 3;2(3):ofv076. doi: 10.1093/ofid/ofv076. eCollection 2015 Sep.
- Dobson G, Hickey C, Trinder J. Clostridium difficile colitis causing toxic megacolon, severe sepsis and multiple organ dysfunction syndrome. Intensive Care Med. 2003 Jun;29(6):1030. doi: 10.1007/s00134-003-1754-7. Epub 2003 May 7. No abstract available.
- Mylonakis E, Ryan ET, Calderwood SB. Clostridium difficile--Associated diarrhea: A review. Arch Intern Med. 2001 Feb 26;161(4):525-33. doi: 10.1001/archinte.161.4.525.
- McDonald EG, Milligan J, Frenette C, Lee TC. Continuous Proton Pump Inhibitor Therapy and the Associated Risk of Recurrent Clostridium difficile Infection. JAMA Intern Med. 2015 May;175(5):784-91. doi: 10.1001/jamainternmed.2015.42.
- Sheitoyan-Pesant C, Abou Chakra CN, Pepin J, Marcil-Heguy A, Nault V, Valiquette L. Clinical and Healthcare Burden of Multiple Recurrences of Clostridium difficile Infection. Clin Infect Dis. 2016 Mar 1;62(5):574-580. doi: 10.1093/cid/civ958. Epub 2015 Nov 17.
- Rodrigues R, Barber GE, Ananthakrishnan AN. A Comprehensive Study of Costs Associated With Recurrent Clostridium difficile Infection. Infect Control Hosp Epidemiol. 2017 Feb;38(2):196-202. doi: 10.1017/ice.2016.246. Epub 2016 Nov 7.
- Olsen MA, Yan Y, Reske KA, Zilberberg MD, Dubberke ER. Recurrent Clostridium difficile infection is associated with increased mortality. Clin Microbiol Infect. 2015 Feb;21(2):164-70. doi: 10.1016/j.cmi.2014.08.017. Epub 2014 Oct 12.
- The Lancet. A new approach to treating infection. Lancet. 2018 Feb 24;391(10122):714. doi: 10.1016/S0140-6736(18)30320-9. No abstract available.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Antatt)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- MP-37-2020-5986
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
IPD-planbeskrivelse
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
produkt produsert i og eksportert fra USA
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .