Redução inicial da vancomicina para a prevenção da infecção recorrente por Clostridium difficile (TAPER-V)
A terapia de primeira linha para um episódio inicial de CDI (infecção por Clostridium difficile) é de 10 a 14 dias de vancomicina oral, que agora é recomendada sobre o metronidazol nas diretrizes de 2018 da Associação de Microbiologistas Médicos e Doenças Infecciosas do Canadá (AMMI). Embora as taxas de resposta para o tratamento de um primeiro episódio de CDI agora se aproximem de 90%, aproximadamente 25% dos pacientes que têm uma resposta completa desenvolverão recorrência (rCDI) dentro de 8 semanas. A capacidade dos médicos de prever a recorrência está evoluindo, mas permanece muito limitada.
Os investigadores levantam a hipótese de que, ao estender a terapia inicial com vancomicina com um regime de redução gradual de 2 semanas, isso reduzirá o risco de rCDI. Começando no final dos 14 dias iniciais de terapia, os participantes serão randomizados para receber 14 dias adicionais de placebo ou redução gradual de vancomicina (125 mg por via oral duas vezes ao dia x 7 dias, seguido de 125 mg por via oral uma vez ao dia x 7 dias). Este afunilamento foi escolhido porque representa duas etapas de um afunilamento de vancomicina de 4 semanas comumente usado.
A proposta dos investigadores para avaliar a extensão do tratamento inicial de 14 para 28 dias com uma dose gradual de vancomicina representa um ensaio clínico prático que capitaliza o perfil de segurança da vancomicina oral, disponibilidade mundial e custo relativamente baixo.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
POPULAÇÃO DE ESTUDO
Este é um estudo multicêntrico envolvendo instituições em British Columbia, Ontário e Quebec. A população do estudo será composta por pacientes atendidos como pacientes internados ou ambulatoriais nos hospitais participantes. Esses pacientes terão um teste positivo para Clostridium difficile e receberão tratamento. O estudo envolverá apenas pacientes adultos com 18 anos de idade ou mais.
Critérios de Recrutamento
O laboratório de microbiologia notificará a equipe de estudo sobre um teste CDI positivo por telefone, e-mail ou fax. A natureza do recrutamento dependerá então do estado de internamento do paciente no momento do teste.
Pacientes internados:
A aprovação pré-existente para abordar pacientes para este estudo será obtida dos chefes de departamento relevantes. A equipe do estudo conversará com um membro da equipe de tratamento de pacientes internados (médico residente ou médico da faculdade, conforme apropriado) para determinar se o paciente é adequado para recrutamento. Se este parece ser o caso, o arquivo do paciente será examinado rapidamente para determinar a elegibilidade e, se o paciente for elegível, será abordado para obter o consentimento.
Pacientes ambulatoriais:
O médico que solicitou o teste de C. difficile será contratado para determinar se o paciente é adequado para recrutamento. A convite desse médico, os investigadores entrarão em contato com o paciente por telefone para avaliar a adequação para inclusão e agendar uma visita de admissão.
RANDOMIZATION
Para os pacientes que se inscreveram no estudo, a randomização ocorrerá centralmente na McGill por meio de um aplicativo de Internet existente (como https://cloudtrials.mchi.mcgill.ca/) e será realizada por blocos permutados com tamanhos de blocos aleatórios. Essa randomização será estratificada para o primeiro episódio ou primeira recorrência na entrada do estudo para garantir que esses fatores sejam devidamente equilibrados.
CRONOGRAMA DE TESTE
- Dia 1: Paciente diagnosticado com C. difficile e iniciado tratamento padrão com vancomicina oral -> Determinar a elegibilidade e obter permissão para abordagem
- Dia 7-10 (C. difficile do paciente melhorou e atende à elegibilidade): Consentimento obtido; Randomization; distribuição da droga do estudo para o início do dia 15 -> Coleta de dados demográficos, armazenamento de fezes.
- Dia 15-28 -> Recebimento da terapia do estudo
- Dia 28: Visita presencial ou remota
- Dia 56: Visita pessoal ou remota -> Resultado primário determinado, questionário de qualidade de vida
- Dia 90: O estudo termina para o paciente -> Resultados secundários podem ser determinados
- semanalmente até o dia 56: Breve questionário -> Por e-mail/mensagem de texto/telefone
- quinzenalmente após o Dia 56: Breve questionário -> Por e-mail/mensagem de texto/telefone
- Ad hoc: Se o paciente apresentar sintomas de recorrência de C. difficile -> Revisão pelo médico de identificação na clínica, se possível, caso contrário, médicos habituais ou pronto-socorro
Os pacientes poderão ser avaliados quanto a possíveis recaídas por médicos infectologistas em cada local (que podem ou não fazer parte do estudo) ou poderão consultar seus médicos habituais.
TAMANHO DA AMOSTRA E MÉTODOS ESTATÍSTICOS
O número estimado de casos CDI disponíveis foi baseado nos dados do ano fiscal de 2016: total de 1.770 por ano.
O risco de recorrência é estimado em 25%. Os investigadores pretendem demonstrar que um regime de redução inicial está associado a uma diminuição absoluta no risco de recaída de pelo menos 10% (número necessário para tratar de 10), o que seria semelhante ao efeito observado em 40 dias no estudo da fidaxomicina. Essa estimativa considera nosso período de acompanhamento mais longo e permitirá alguma flexibilidade na taxa real de recorrência encontrada em nosso braço de controle. Com 80% de poder e um erro tipo 1 de 5%, isso exigiria 276 pacientes para completar o acompanhamento em cada braço (total de 552).
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 3
Contactos e Locais
Locais de estudo
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British Columbia
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Vancouver, British Columbia, Canadá, V5Z 1M9
- Vancouver General Hospital
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Newfoundland and Labrador
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St. John's, Newfoundland and Labrador, Canadá, A1B 3V6
- Health Sciences Centre - Eastern Health
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Ontario
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Kingston, Ontario, Canadá, K7L 2V7
- Kingston Health Sciences Centre
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Ottawa, Ontario, Canadá, K1Y 4E9
- The Ottawa Hospital
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Toronto, Ontario, Canadá, M5B 1W8
- St. Michael's Hospital
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Toronto, Ontario, Canadá, M4N 3M5
- Sunnybrook Health Science Centre
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Toronto, Ontario, Canadá, M4C 3E7
- Michael Garron Hospital
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Toronto, Ontario, Canadá, M5G 1L7
- University Health Network
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Toronto, Ontario, Canadá, M6R 1B5
- St Joseph's Health Care
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Quebec
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Montreal, Quebec, Canadá, H3T 1E2
- Jewish General Hospital
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Montreal, Quebec, Canadá, H4A3J1
- McGill University Health Centre (Royal Victoria Hospital)
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Sherbrooke, Quebec, Canadá, J1H 5N4
- Centre Hospitalier Universitaire de Sherbrooke
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Todos os pacientes adultos consecutivos (pacientes internados e ambulatoriais) que tiveram um primeiro episódio tratado ou primeira recorrência de CDI.
- A CDI será definida por um PCR positivo para o gene da toxina e/ou detecção da toxina por EIA ou CCA juntamente com três ou mais episódios de diarreia em 24 horas
- Pacientes com teste positivo com menos de três evacuações podem ser incluídos se inicialmente apresentarem íleo paralítico ou se tiverem colite pseudomembranosa visualizada na colonoscopia
Critério de exclusão:
Clínico:
- Megacólon tóxico na apresentação não resolvido no dia 10
Para o episódio atual de ICD: uso de monoterapia com metronidazol*, fidaxomicina, transplante de microbiota fecal ou imunoglobulinas intravenosas
*Os participantes podem ser elegíveis se forem inicialmente tratados com metronidazol, mas mudarem para vancomicina oral dentro de 3 dias (ou seja, máximo 3 dias de monoterapia com metronidazol).
- Colectomia anterior ou atual
- Alergia/intolerância grave à vancomicina oral
- Espera-se que o paciente morra dentro de 3 meses de outra doença ou seja internado em uma unidade de cuidados paliativos
- Falha em alcançar a cura clínica (como acima) no dia 10
- Mais de 2 episódios de C. difficile nos últimos 5 anos.
- Histórico documentado de perda auditiva neurossensorial (exceto presbiacusia e perda auditiva induzida por ruído). Os seguintes pacientes com subtipos anteriores documentados de perda auditiva neurossensorial serão excluídos do estudo: doença de Menière, esclerose múltipla afetando os nervos auditivos, sífilis ótica, cocleíte viral, distúrbios autoimunes, perda auditiva induzida por drogas prévia e perda auditiva neurossensorial súbita inexplicada ( SSNHL)
- Gravidez conhecida ou planejamento para engravidar durante o período do estudo
- Mulheres que estão amamentando
Administrativo:
- Transferência esperada para uma unidade de cuidados paliativos ou hospital não em estudo;
- Sem seguro de saúde provincial
- Inscrito anteriormente
- Nenhum meio confiável de contato ambulatorial
- Incompetente sem procuração de assistência médica
- Paciente referiu impossibilidade de comparecer às consultas de acompanhamento.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Prevenção
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador de Placebo: Controle: Placebo
Após um tratamento inicial de vancomicina de 14 dias (125mg QID x14 dias), o participante receberá um placebo por mais 14 dias (duas vezes ao dia x 7 dias, depois uma vez ao dia durante 7 dias).
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O tratamento inicial com vancomicina (x14 dias) será seguido por 14 dias de placebo.
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Comparador Ativo: Intervenção: regime estendido de vancomicina
Após um tratamento inicial de vancomicina de 14 dias (125mg QID x14 dias), o participante receberá vancomicina ativa por mais 14 dias (125mg duas vezes ao dia x 7 dias, depois 125mg uma vez ao dia por 7 dias).
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Extensão do regime inicial de vancomicina para o tratamento de C. dif de 14 dias para 28 dias (ou seja, 14 dias adicionais de tratamento com vancomicina)
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Recorrência CDI
Prazo: Dentro de 56 dias da data de início do tratamento inicial com vancomicina
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Os pacientes serão contatados por mensagem de texto, e-mail ou telefonema semanalmente até o dia 56 para determinar se tiveram recorrência. Após o dia 56, isso será quinzenal até o dia 90. A recorrência será avaliada por revisão de registros clínicos (prontuário, laboratório, registros de farmácia) e entrevista direta com o paciente. Os resumos de casos cegos serão revisados em duplicata com desacordo resolvido por consenso. A recorrência de CDI será definida por três ou mais evacuações diarreicas/período de 24 horas, juntamente com uma PCR positiva para o gene da toxina ou e/ou detecção da toxina por EIA ou CCA e administração do tratamento. No entanto, para evitar a falta de recorrências graves: para casos de íleo, megacólon tóxico ou colite pseudomembranosa na colonoscopia, o resultado do teste será usado na ausência de três ou mais evacuações. |
Dentro de 56 dias da data de início do tratamento inicial com vancomicina
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Recorrência tardia de CDI
Prazo: Até 90 dias após a data de início do tratamento inicial com vancomicina
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igual ao resultado primário
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Até 90 dias após a data de início do tratamento inicial com vancomicina
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Uso de fidaxomicina
Prazo: Dentro de 90 dias da data de início do tratamento inicial com vancomicina
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Dentro de 90 dias da data de início do tratamento inicial com vancomicina
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Número de pacientes com colectomia
Prazo: Dentro de 90 dias da data de início do tratamento inicial com vancomicina
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Dentro de 90 dias da data de início do tratamento inicial com vancomicina
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Número de pacientes com transplante de microbiota fecal
Prazo: Dentro de 90 dias da data de início do tratamento inicial com vancomicina
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Dentro de 90 dias da data de início do tratamento inicial com vancomicina
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Número de óbitos de pacientes (morte por todas as causas)
Prazo: Dentro de 90 dias da data de início do tratamento inicial com vancomicina
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Se um paciente perder o acompanhamento presencial do dia 28 ou dia 56, inicialmente revisaremos o arquivo do hospital para ver se ele morreu. Se isso não indicar óbito, entraremos em contato com o paciente (ou seu procurador) por telefone para determinar por que ele perdeu o acompanhamento e reagendá-lo conforme necessário. Se não conseguirmos entrar em contato com o paciente ou seu procurador, e o paciente não tiver respondido às pesquisas por e-mail/mensagem de texto/telefone, buscaremos os obituários. Após o dia 56, usaremos as respostas da pesquisa como prova de vida. Se não houver resposta à pesquisa do dia 90 até o dia 95, primeiro verificaremos o arquivo do hospital para ver se eles morreram. Então, se o estado vital não estiver claro, buscaremos os obituários. Então, se o estado vital ainda não estiver claro, tentaremos entrar em contato com o paciente por telefone. Se não conseguirmos alcançar o paciente, registraremos esse paciente como perdido no acompanhamento, mas incluiremos uma análise de sensibilidade incluindo esses pacientes como falecidos. |
Dentro de 90 dias da data de início do tratamento inicial com vancomicina
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C. diff qualidade de vida associada
Prazo: No dia 56 após a data de início do tratamento inicial com vancomicina
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No dia 56, os pacientes serão solicitados a fornecer uma medida da qualidade de vida autorreferida usando o escore Cdiff32, que foi desenvolvido e validado para avaliar a qualidade de vida relacionada à saúde em pacientes com C. difficile. Cada item do Questionário de Qualidade de Vida Cdiff32 é pontuado de 0 (pior qualidade de vida) a 100 (melhor qualidade de vida). |
No dia 56 após a data de início do tratamento inicial com vancomicina
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Recebimento de antibióticos fora do estudo
Prazo: Dentro de 90 dias da data de início do tratamento inicial com vancomicina
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Pode ocorrer exposição a antibióticos para infecções que não sejam C. difficile.
Solicitaremos aos pacientes que entrem em contato conosco se isso ocorrer, para que os dados apropriados possam ser registrados para contabilizar esses efeitos fora do estudo.
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Dentro de 90 dias da data de início do tratamento inicial com vancomicina
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Análise econômica
Prazo: Custo da utilização de cuidados de saúde até 90 dias após a data de início do tratamento inicial com vancomicina
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A análise econômica será realizada a partir da perspectiva do Centro de Saúde da Universidade McGill (MUHC), seguindo as diretrizes estabelecidas e será generalizada para o resto do Canadá. Estimaremos o custo médio por paciente do uso rotineiro das intervenções em estudo em pacientes com diarreia por C. difficile. Também coletaremos informações sobre o custo do uso de serviços de saúde (hospitalizações e outras intervenções, como colectomia) após esta intervenção para determinar o impacto orçamentário em comparação com a prática de rotina. Se a intervenção for eficaz, realizaremos uma análise de custo-benefício ou custo-efetividade para determinar o custo incremental por caso de diarreia por C. difficile evitada. O caso base será o grupo placebo, ao qual o tratamento será comparado. Além disso, realizaremos uma análise de utilidade de custo para relatar o custo incremental por unidade de aumento na qualidade de vida medido pela pontuação Cdiff32. |
Custo da utilização de cuidados de saúde até 90 dias após a data de início do tratamento inicial com vancomicina
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Descontinuação do medicamento do estudo
Prazo: No dia 28 após a data de início do tratamento inicial com vancomicina
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Na visita do dia 28, perguntaremos sobre a adesão e a quantidade de comprimidos restantes.
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No dia 28 após a data de início do tratamento inicial com vancomicina
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Uso de profilaxia secundária de vancomicina fora do estudo até o dia 90
Prazo: Dentro de 90 dias da data de início do tratamento inicial com vancomicina
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A exposição a antibióticos para outras infecções pode levar ao recebimento de profilaxia secundária com vancomicina nesse contexto.
Solicitaremos aos pacientes que entrem em contato conosco se isso ocorrer, para que os dados apropriados possam ser registrados para contabilizar esses efeitos fora do estudo.
Se a profilaxia secundária com vancomicina tiver ocorrido antes do dia 28, o paciente interromperá o medicamento do estudo para evitar exposição excessiva à vancomicina e isso será registrado.
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Dentro de 90 dias da data de início do tratamento inicial com vancomicina
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Recorrência precoce de CDI
Prazo: Até o dia 38 após a data de início inicial da vancomicina
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De acordo com o resultado primário, na mesma duração de acompanhamento dos ensaios de registro da fidaxomicina para permitir a comparação direta.
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Até o dia 38 após a data de início inicial da vancomicina
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Visita ao pronto-socorro ou readmissão ao hospital
Prazo: Dentro de 90 dias da data de início do tratamento com vancomicina
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Dentro de 90 dias após a inscrição, acessaremos o prontuário médico e também analisaremos e-mails/pesquisas de texto dos pacientes para todas as readmissões hospitalares e registraremos a data da primeira readmissão hospitalar.
Os prontuários dos pacientes também serão sinalizados para revisão imediata caso sejam readmitidos nos centros de estudo para avaliar os resultados primários e outros resultados secundários.
Com o consentimento explícito por escrito do paciente, os registros médicos de hospitais externos também serão solicitados para revisão, caso relatem apresentação em outro lugar.
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Dentro de 90 dias da data de início do tratamento com vancomicina
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Segurança e tolerabilidade do período de extensão/redução gradual do tratamento com vancomicina
Prazo: Dias 15-28 de tratamento com vancomicina
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Criaremos uma pesquisa no dia 28 pedindo aos participantes que comuniquem quaisquer efeitos colaterais da medicação do estudo, com uma seção para detalhar quaisquer reações adversas.
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Dias 15-28 de tratamento com vancomicina
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Todd C Lee, MD, MPH, McGill University Health Centre/Research Institute of the McGill University Health Centre
- Investigador principal: Emily G McDonald, MD MSc, McGill University Health Centre/Research Institute of the McGill University Health Centre
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Leffler DA, Lamont JT. Clostridium difficile infection. N Engl J Med. 2015 Apr 16;372(16):1539-48. doi: 10.1056/NEJMra1403772. No abstract available.
- Lessa FC, Gould CV, McDonald LC. Current status of Clostridium difficile infection epidemiology. Clin Infect Dis. 2012 Aug;55 Suppl 2(Suppl 2):S65-70. doi: 10.1093/cid/cis319.
- Levy AR, Szabo SM, Lozano-Ortega G, Lloyd-Smith E, Leung V, Lawrence R, Romney MG. Incidence and Costs of Clostridium difficile Infections in Canada. Open Forum Infect Dis. 2015 Jun 3;2(3):ofv076. doi: 10.1093/ofid/ofv076. eCollection 2015 Sep.
- Dobson G, Hickey C, Trinder J. Clostridium difficile colitis causing toxic megacolon, severe sepsis and multiple organ dysfunction syndrome. Intensive Care Med. 2003 Jun;29(6):1030. doi: 10.1007/s00134-003-1754-7. Epub 2003 May 7. No abstract available.
- Mylonakis E, Ryan ET, Calderwood SB. Clostridium difficile--Associated diarrhea: A review. Arch Intern Med. 2001 Feb 26;161(4):525-33. doi: 10.1001/archinte.161.4.525.
- McDonald EG, Milligan J, Frenette C, Lee TC. Continuous Proton Pump Inhibitor Therapy and the Associated Risk of Recurrent Clostridium difficile Infection. JAMA Intern Med. 2015 May;175(5):784-91. doi: 10.1001/jamainternmed.2015.42.
- Sheitoyan-Pesant C, Abou Chakra CN, Pepin J, Marcil-Heguy A, Nault V, Valiquette L. Clinical and Healthcare Burden of Multiple Recurrences of Clostridium difficile Infection. Clin Infect Dis. 2016 Mar 1;62(5):574-580. doi: 10.1093/cid/civ958. Epub 2015 Nov 17.
- Rodrigues R, Barber GE, Ananthakrishnan AN. A Comprehensive Study of Costs Associated With Recurrent Clostridium difficile Infection. Infect Control Hosp Epidemiol. 2017 Feb;38(2):196-202. doi: 10.1017/ice.2016.246. Epub 2016 Nov 7.
- Olsen MA, Yan Y, Reske KA, Zilberberg MD, Dubberke ER. Recurrent Clostridium difficile infection is associated with increased mortality. Clin Microbiol Infect. 2015 Feb;21(2):164-70. doi: 10.1016/j.cmi.2014.08.017. Epub 2014 Oct 12.
- The Lancet. A new approach to treating infection. Lancet. 2018 Feb 24;391(10122):714. doi: 10.1016/S0140-6736(18)30320-9. No abstract available.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimado)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- MP-37-2020-5986
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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