National Translational Science Network for presisjonsbasert immunterapi for primær leverkreft

Bakgrunn:

Primær leverkreft (PLC) er den nest vanligste årsaken til kreftrelatert død på verdensbasis, og den kreften med raskest økende forekomst og dødelighet i U.S. PLC består av to hovedhistologiske undertyper, dvs. hepatocellulært karsinom (HCC) og kolangiokarsinom ( CCA), der diagnoser og behandlingsbeslutninger utelukkende er basert på deres kliniske grunnlinjetrekk. Hvorvidt disse undertypene virkelig er forskjellige eller deler noen grunnleggende funksjoner som kan etterstrebes for å forbedre klinisk behandling er foreløpig uklart. I tillegg ligger kroniske leversykdommer, på grunn av komplekse etiologier som viral hepatitt, alkoholforbruk, kjemikalier, parasitter eller kostholdsfaktorer, til grunn for og bidrar til leverskade, noe som øker risikoen for utvikling og progresjon av HCC og CCA. Følgelig er PLS klinisk og biologisk heterogen, noe som har hindret biologisk vurdering og klinisk behandling.

Til tross for betydelig innsats for å forbedre diagnose og utvikling av nye behandlingsmodaliteter, er forbedringen av PLC-pasientens overlevelse minimal. For enkelte pasienter i tidlige eller mellomliggende sykdomsstadier er reseksjon og perkutan lokal ablasjon eller transarteriell kjemoembolisering tilgjengelig. Imidlertid er flertallet av pasientene tilstede i avanserte stadier av sykdommen, der den nåværende gullstandarden for behandling er sorafenib, noe som kun gir en minimal forbedring i overlevelsestid. PLC er derfor fortsatt blant de mest vanskelig å behandle maligne sykdommer, med en 5-års overlevelsesrate på mindre enn 15 % i USA. Det er derfor avgjørende at nye behandlingsmodaliteter utvikles for å begrense kreftutvikling og behandle avansert PLS.

Immunterapi (IO) er en lovende ny tilnærming innen PLS-behandling. Endringer i immunsystemet, en del av de reviderte kjennetegnene til kreft, er anerkjent som en sentral aktør i karsinogenese og kreftprogresjon. Derfor er strategier for å hemme eller omdirigere immunresponsen til tilstedeværelsen av svulster for tiden i bruk eller utviklet. Immunsjekkpunkthemmere har vist lovende i kliniske studier av flere solide svulster. Spesielt å merke seg er monoklonalt antistoffbasert terapi for å blokkere immunhemmende molekyler, inkludert programmert celledødsprotein-1 (PD-1), programmert celledød 1 ligand 1 (PDL-1) og cytotoksisk T-lymfocyttantigen 4 (CTLA4), som blokkerer anti-tumor T-celleaktivitet. Imidlertid er kapasiteten til disse terapiene til å redusere forekomst og progresjon av PLS fortsatt relativt ukjent. For tiden pågår flere forsøk for å studere virkningen av immunkontrollpunkthemmere som enkeltmidler eller i kombinasjon med målrettet terapi, på PLS-utvikling og -resultat. De første funnene fra fase I/II kliniske studier av PLC er lovende, men tyder på at bare enkelte pasienter responderer på slike behandlingsregimer mens andre ikke har eller lider av resistens/tilbakefall. For øyeblikket er det vanskelig å avgjøre hvilken pasient som kan ha nytte av immunterapi, mye på grunn av mangelen på store omfattende studier, biobankressurser for prøver og innsamling av bioprøver i kliniske utprøvingsprotokoller, som hindrer vår evne til å forstå og definere kritiske genomiske eller genetiske faktorer som bidrar til pasientrespons. Derfor planlegger vi å samle PLC-pasientprøver og kliniske data fra de som gjennomgår immunterapi ved NIH Clinical Center og noen få ekstramurale kliniske steder for å utvikle prediktorer for (a) respons eller motstand mot immunterapi og (b) ervervet resistens mot immunterapi.

Objektiv:

Å etablere et bioprøvelager for genomisk, genetisk og epigenetisk analyse for å studere biologien til PLC-utvikling og -progresjon.

Kvalifisering:

Pasienter med histologisk/ultralyd/bildediagnostikk bekreftede eller mistenkelige lesjoner av HCC eller CCA.

Pasienter med planlagt eller en historie med minst 1 dose immunterapi for HCC eller CCA.

Alder >= 18 år på datoen for studiesamtykke

Design:

Dette vil være en langsiktig multisenterstudie for omfattende studier av pasienter med primær leverkreft (PLC).

Deltakerne vil gi klinisk informasjon (inkludert medisinsk historie, kliniske tester, bildebehandlingsstudier og rapporter, kirurgiske patologirapporter, genetiske testresultater).

Vevsprøver, blod-, urin- og avføringsprøver vil bli innhentet fra deltakerne under denne studien.

Bredt spekter av vitenskapelige eksperimenter, inkludert genomikk, metabolom, mikrobiom og immunovervåking vil bli utført.

Lokale leger vil bli forsynt med testresultater av genomikkpanelevaluering (TruSight Oncology 500 (TSO-500).

Siden langtidsoppfølging av individer med PLS er et hovedtrekk ved studien, har lokale nettsteder til hensikt å opprettholde aktiv kontakt med studieobjekter så lenge som mulig. Pasienter vil bli fulgt gjennom hele sykdomsforløpet, med spesiell oppmerksomhet på mønstre for tilbakefall og progresjon av sykdom, respons på terapier og varighet av responser. Nasjonale dødsindeksdata kan også brukes for å få informasjon om pasientutfall.