National Translational Science Network of Precision-based Immunotherapy for Primary Liver Cancer

Hintergrund:

Primärer Leberkrebs (PLC) ist die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache weltweit und der Krebs mit der am schnellsten steigenden Inzidenz und Sterblichkeit in den USA. PLC besteht aus zwei histologischen Hauptsubtypen, d. CCA), bei der Diagnosen und Behandlungsentscheidungen ausschließlich auf der Basis klinischer Merkmale basieren. Ob diese Subtypen jedoch wirklich verschieden sind oder einige grundlegende Merkmale gemeinsam haben, die zur Verbesserung des klinischen Managements verfolgt werden können, ist derzeit unklar. Darüber hinaus liegen chronischen Lebererkrankungen aufgrund komplexer Ätiologien wie Virushepatitis, Alkoholkonsum, Chemikalien, Parasiten oder Ernährungsfaktoren zugrunde und tragen zu Leberschäden bei, wodurch das Risiko der Entwicklung und Progression von HCC und CCA erhöht wird. Folglich ist PLC klinisch und biologisch heterogen, was die biologische Bewertung und klinische Behandlung behindert hat.

Trotz beträchtlicher Anstrengungen zur Verbesserung der Diagnose und Entwicklung neuer Behandlungsmodalitäten ist die Verbesserung der Überlebensrate von PLC-Patienten minimal. Für bestimmte Patienten in frühen oder mittleren Krankheitsstadien stehen Resektion und perkutane lokale Ablation oder transarterielle Chemoembolisation zur Verfügung. Die Mehrzahl der Patienten befindet sich jedoch in fortgeschrittenen Krankheitsstadien, in denen Sorafenib derzeit der Goldstandard der Behandlung ist und nur eine minimale Verbesserung der Überlebenszeit bewirkt. PLC bleibt daher eine der am schwierigsten zu behandelnden bösartigen Erkrankungen mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von weniger als 15 % in den Vereinigten Staaten. Daher ist es zwingend erforderlich, dass neue Behandlungsmodalitäten entwickelt werden, um die Krebsentwicklung zu begrenzen und fortgeschrittene PLC zu behandeln.

Die Immuntherapie (IO) ist ein vielversprechender neuer Ansatz in der PLC-Behandlung. Veränderungen des Immunsystems, eine Komponente der überarbeiteten Kennzeichen von Krebs, werden als zentraler Akteur bei der Karzinogenese und dem Fortschreiten von Krebs anerkannt. Daher werden gegenwärtig Strategien zum Hemmen oder Umlenken der Immunantwort auf das Vorhandensein von Tumoren eingesetzt oder entwickelt. Immun-Checkpoint-Inhibitoren haben sich in klinischen Studien mit mehreren soliden Tumoren als vielversprechend erwiesen. Besonders hervorzuheben sind die auf monoklonalen Antikörpern basierende Therapie zur Blockierung immunhemmender Moleküle, einschließlich des programmierten Zelltod-Proteins 1 (PD-1), des Liganden 1 des programmierten Zelltods 1 (PDL-1) und des zytotoxischen T-Lymphozyten-Antigens 4 (CTLA4), die die Aktivität von Anti-Tumor-T-Zellen blockieren. Die Fähigkeit dieser Therapien, das Auftreten und Fortschreiten von PLC zu reduzieren, ist jedoch noch relativ unbekannt. Derzeit laufen mehrere Studien, um die Auswirkungen von Immun-Checkpoint-Inhibitoren als Einzelwirkstoffe oder in Kombination mit einer zielgerichteten Therapie auf die Entwicklung und das Ergebnis von PLC zu untersuchen. Erste Ergebnisse aus klinischen Phase-I/II-Studien mit PLC sind vielversprechend, deuten jedoch darauf hin, dass nur bestimmte Patienten auf solche Behandlungsschemata ansprechen, während andere nicht reagieren oder an Resistenzen/Rückfällen leiden. Derzeit ist es schwierig zu bestimmen, welcher Patient von einer Immuntherapie profitieren kann, was zum großen Teil auf das Fehlen großer umfassender Studien, Biobank-Ressourcen für Proben und die Sammlung von Bioproben in klinischen Studienprotokollen zurückzuführen ist, was unsere Fähigkeit, kritisch zu verstehen und zu definieren, davon abhält genomische oder genetische Faktoren, die zum Ansprechen des Patienten beitragen. Daher planen wir, PLC-Patientenproben und klinische Daten von Personen zu sammeln, die sich einer Immuntherapie am NIH Clinical Center und einigen außerschulischen klinischen Standorten unterziehen, um Prädiktoren für (a) Ansprechen oder Resistenz auf Immuntherapie und (b) erworbene Resistenz gegen Immuntherapie zu entwickeln.

Zielsetzung:

Einrichtung eines Bioproben-Repositorys für genomische, genetische und epigenetische Analysen zur Untersuchung der Biologie der PLC-Entwicklung und -Progression.

Teilnahmeberechtigung:

Patienten mit histologisch/ultraschall/bildgebend bestätigten oder verdächtigen Läsionen von HCC oder CCA.

Patienten mit geplanter oder anamnestisch mindestens 1 Dosis Immuntherapie gegen HCC oder CCA.

Alter >= 18 Jahre alt zum Zeitpunkt der Studieneinwilligung

Design:

Dabei handelt es sich um eine multizentrische Langzeitstudie zur umfassenden Untersuchung von Patienten mit primärem Leberkrebs (PLC).

Die Teilnehmer stellen klinische Informationen bereit (einschließlich Anamnese, klinische Tests, bildgebende Studien und Berichte, chirurgische Pathologieberichte, genetische Testergebnisse).

Während dieser Studie werden den Teilnehmern Gewebeproben, Blut-, Urin- und Stuhlproben entnommen.

Es wird ein breites Spektrum an wissenschaftlichen Experimenten durchgeführt, darunter Genomik, Metabolom, Mikrobiom und Immunüberwachung.

Lokale Ärzte werden mit Testergebnissen der Genomik-Panel-Evaluierung (TruSight Oncology 500 (TSO-500)) versorgt.

Da die langfristige Nachsorge von Personen mit PLC ein Hauptmerkmal der Studie ist, beabsichtigen die lokalen Zentren, den aktiven Kontakt mit den Studienteilnehmern so lange wie möglich aufrechtzuerhalten. Die Patienten werden während ihres gesamten Krankheitsverlaufs überwacht, wobei besonderes Augenmerk auf die Muster des Wiederauftretens und Fortschreitens der Krankheit, das Ansprechen auf Therapien und die Dauer des Ansprechens gelegt wird. Nationale Todesindexdaten können auch verwendet werden, um Informationen über Patientenergebnisse zu erhalten.