Nationaal translationeel wetenschappelijk netwerk van op precisie gebaseerde immunotherapie voor primaire leverkanker

Achtergrond:

Primaire leverkanker (PLC) is wereldwijd de op een na meest voorkomende doodsoorzaak door kanker en de kanker met de snelst stijgende incidentie en mortaliteit in de VS. PLC bestaat uit twee histologische hoofdsubtypen, namelijk hepatocellulair carcinoom (HCC) en cholangiocarcinoom ( CCA), waarin diagnoses en behandelingsbeslissingen uitsluitend gebaseerd zijn op hun basislijn klinische kenmerken. Het is momenteel echter onduidelijk of deze subtypes echt verschillend zijn of enkele fundamentele kenmerken delen die kunnen worden nagestreefd om de klinische behandeling te verbeteren. Bovendien liggen chronische leverziekten, als gevolg van complexe etiologieën zoals virale hepatitis, alcoholgebruik, chemicaliën, parasieten of voedingsfactoren, ten grondslag aan en dragen bij aan leverbeschadiging, waardoor het risico op de ontwikkeling en progressie van HCC en CCA toeneemt. Bijgevolg is PLC klinisch en biologisch heterogeen, wat biologische beoordeling en klinische behandeling heeft belemmerd.

Ondanks aanzienlijke inspanningen om de diagnose te verbeteren en nieuwe behandelingsmodaliteiten te ontwikkelen, is de verbetering van de overleving van de PLC-patiënt minimaal. Voor bepaalde patiënten in een vroeg of intermediair ziektestadium zijn resectie en percutane lokale ablatie of transarteriële chemo-embolisatie beschikbaar. De meerderheid van de patiënten bevindt zich echter in een vergevorderd stadium van de ziekte, waarbij de huidige gouden standaard voor behandeling sorafenib is, wat slechts een minimale verbetering van de overlevingstijd oplevert. PLC blijft daarom een ​​van de moeilijkst te behandelen maligniteiten, met een 5-jaars overlevingspercentage van minder dan 15% in de Verenigde Staten. Het is dus absoluut noodzakelijk dat er nieuwe behandelingsmodaliteiten worden ontwikkeld om de ontwikkeling van kanker te beperken en geavanceerde PLC te behandelen.

Immunotherapie (IO) is een veelbelovende nieuwe benadering in de behandeling van PLC. Veranderingen van het immuunsysteem, een onderdeel van de herziene kenmerken van kanker, worden erkend als een centrale speler in carcinogenese en kankerprogressie. Aldus worden momenteel strategieën gebruikt of ontwikkeld om de immuunrespons op de aanwezigheid van tumoren te remmen of om te leiden. Immuuncontrolepuntremmers zijn veelbelovend gebleken in klinische onderzoeken met verschillende solide tumoren. Van bijzonder belang zijn op monoklonale antilichamen gebaseerde therapieën om immuunremmende moleculen te blokkeren, waaronder geprogrammeerde celdood eiwit-1 (PD-1), geprogrammeerde celdood 1 ligand 1 (PDL-1) en cytotoxisch T-lymfocytantigeen 4 (CTLA4), die antitumor-T-celactiviteit blokkeren. Het vermogen van deze therapieën om de incidentie en progressie van PLC te verminderen is echter nog relatief onbekend. Momenteel zijn er verschillende onderzoeken gaande om de impact van immuuncontrolepuntremmers als afzonderlijke middelen of in combinatie met gerichte therapie op de ontwikkeling en het resultaat van PLC te bestuderen. De eerste bevindingen van klinische fase I/II-onderzoeken met PLC zijn veelbelovend, maar suggereren dat alleen bepaalde patiënten reageren op dergelijke behandelingsregimes, terwijl andere niet reageren of lijden aan resistentie/terugval. Op dit moment is het moeilijk om te bepalen welke patiënt baat kan hebben bij immuuntherapie, grotendeels als gevolg van het ontbreken van grote uitgebreide onderzoeken, biobankbronnen van specimens en het verzamelen van biospecimen in protocollen voor klinische onderzoeken, die ons vermogen belemmeren om kritische genomische of genetische factoren die bijdragen aan de respons van de patiënt. Daarom zijn we van plan om PLC-patiëntspecimens en klinische gegevens te verzamelen van degenen die immunotherapie ondergaan in het NIH Clinical Center en een paar extramurale klinische locaties om voorspellers te ontwikkelen voor (a) respons op of resistentie tegen immunotherapie en (b) verworven resistentie tegen immunotherapie.

Doelstelling:

Een biospecimen-repository opzetten voor genomische, genetische en epigenetische analyse om de biologie van de ontwikkeling en progressie van PLC te bestuderen.

Geschiktheid:

Patiënten met histologisch/echografie/beeldvorming bevestigde of verdachte laesies van HCC of CCA.

Patiënten met geplande of een voorgeschiedenis van ten minste 1 dosis immunotherapie voor HCC of CCA.

Leeftijd >= 18 jaar oud op datum van studietoestemming

Ontwerp:

Dit wordt een langetermijnstudie in meerdere centra om patiënten met primaire leverkanker (PLC) uitgebreid te bestuderen.

Deelnemers zullen klinische informatie verstrekken (inclusief medische geschiedenis, klinische tests, beeldvormende onderzoeken en rapporten, chirurgische pathologierapporten, genetische testresultaten).

Tijdens dit onderzoek zullen weefselmonsters, bloed-, urine- en ontlastingsmonsters van de deelnemers worden afgenomen.

Er zal een breed spectrum aan wetenschappelijke experimenten worden uitgevoerd, waaronder genomica, metaboloom, microbioom en immuunmonitoring.

Lokale artsen zullen worden voorzien van testresultaten van de evaluatie van het genomics-panel (TruSight Oncology 500 (TSO-500).

Aangezien langdurige follow-up van personen met PLC een belangrijk kenmerk van de studie is, zijn lokale sites van plan om zo lang mogelijk actief contact te houden met proefpersonen. Patiënten zullen gedurende het hele ziekteverloop worden gevolgd, met bijzondere aandacht voor patronen van terugkeer en progressie van de ziekte, respons op therapieën en duur van de respons. Nationale overlijdensindexgegevens kunnen ook worden gebruikt om informatie over de uitkomst van de patiënt te verkrijgen.