Nationellt Translational Science Network för precisionsbaserad immunterapi för primär levercancer

Bakgrund:

Primär levercancer (PLC) är den 2:a vanligaste orsaken till cancerrelaterad död i världen och den cancer med snabbast ökande incidens och dödlighet i USA PLC består av två huvudsakliga histologiska subtyper, dvs hepatocellulärt karcinom (HCC) och kolangiokarcinom ( CCA), där diagnoser och behandlingsbeslut enbart baseras på deras kliniska baslinjeegenskaper. Huruvida dessa subtyper verkligen är distinkta eller delar några grundläggande egenskaper som kan eftersträvas för att förbättra den kliniska hanteringen är för närvarande oklart. Dessutom ligger kroniska leversjukdomar, på grund av komplexa etiologier såsom viral hepatit, alkoholkonsumtion, kemikalier, parasiter eller kostfaktorer, bakom och bidrar till leverskador, vilket ökar risken för HCC och CCA utveckling och progression. Följaktligen är PLC kliniskt och biologiskt heterogen vilket har försvårat biologisk bedömning och klinisk behandling.

Trots betydande ansträngningar för att förbättra diagnosen och utvecklingen av nya behandlingsmetoder är förbättringen av PLC-patienters överlevnad minimal. För vissa patienter i tidiga eller mellanliggande sjukdomsstadier är resektion och perkutan lokal ablation eller transarteriell kemoembolisering tillgängliga. Men majoriteten av patienterna uppträder i avancerade stadier av sjukdomen, där den nuvarande guldstandarden för behandling är sorafenib, vilket endast ger en minimal förbättring av överlevnadstid. PLC förblir därför bland de mest svårbehandlade maligniteterna, med en 5-års överlevnad på mindre än 15 % i USA. Det är därför absolut nödvändigt att nya behandlingsmetoder utvecklas för att begränsa cancerutveckling och behandla avancerad PLC.

Immunterapi (IO) är ett lovande nytt tillvägagångssätt inom PLC-behandling. Förändringar av immunsystemet, en del av de reviderade kännetecknen för cancer, är erkänt som en central aktör i karcinogenes och cancerprogression. Sålunda används eller utvecklas för närvarande strategier för att hämma eller omdirigera immunsvaret mot närvaron av tumörer. Immun-checkpoint-hämmare har visat lovande i kliniska prövningar av flera solida tumörer. Särskilt anmärkningsvärt är monoklonal antikroppsbaserad terapi för att blockera immunhämmande molekyler, inklusive programmerad celldödsprotein-1 (PD-1), programmerad celldöd 1 ligand 1 (PDL-1) och cytotoxisk T-lymfocytantigen 4 (CTLA4), som blockerar anti-tumör T-cellsaktivitet. Emellertid är förmågan hos dessa terapier att minska incidensen och progressionen av PLC fortfarande relativt okänd. För närvarande pågår flera försök för att studera effekten av immunkontrollpunktshämmare som enstaka medel eller i kombination med riktad terapi, på PLC-utveckling och resultat. De första resultaten från kliniska fas I/II-prövningar av PLC är lovande men tyder på att endast vissa patienter svarar på sådana behandlingsregimer medan andra inte gör det eller lider av resistens/återfall. För närvarande är det svårt att avgöra vilken patient som kan dra nytta av immunterapi, till stor del på grund av bristen på stora omfattande studier, biobankresurser för prover och bioprovinsamling i kliniska prövningsprotokoll, som avskräcker vår förmåga att förstå och definiera kritiska genomiska eller genetiska faktorer som bidrar till patientens svar. Därför planerar vi att samla in PLC-patientprover och kliniska data från de som genomgår immunterapier vid NIH Clinical Center och några extramurala kliniska platser för att utveckla prediktorer för (a) svar eller resistens mot immunterapi och (b) förvärvad resistens mot immunterapi.

Mål:

Att etablera ett bioprovförråd för genomisk, genetisk och epigenetisk analys för att studera biologin för PLC-utveckling och progression.

Behörighet:

Patienter med histologiskt/ultraljud/bilddiagnostik bekräftade eller misstänkta lesioner av HCC eller CCA.

Patienter med planerad eller en historia av minst 1 dos immunterapi mot HCC eller CCA.

Ålder >= 18 år vid datumet för studiesamtycke

Design:

Detta kommer att vara en långsiktig multicenterstudie för att heltäckande studera patienter med primär levercancer (PLC).

Deltagarna kommer att tillhandahålla klinisk information (inklusive medicinsk historia, kliniska tester, avbildningsstudier och rapporter, kirurgiska patologirapporter, genetiska testresultat).

Vävnadsprover, blod-, urin- och fekala prover kommer att erhållas från deltagarna under denna studie.

Ett brett spektrum av vetenskapliga experiment, inklusive genomik, metabolom, mikrobiom och immunövervakning kommer att utföras.

Lokala läkare kommer att förses med testresultat av genomikpanelutvärdering (TruSight Oncology 500 (TSO-500).

Eftersom långtidsuppföljning av individer med PLC är ett viktigt inslag i studien, avser lokala webbplatser att upprätthålla aktiv kontakt med försökspersoner så länge som möjligt. Patienterna kommer att följas under hela sjukdomsförloppet, med särskild uppmärksamhet på mönster för återfall och progression av sjukdomen, svar på terapier och varaktighet av svar. Nationella dödsindexdata kan också användas för att få information om patientresultat.